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主流肿瘤免疫治疗依然前景无限

供稿人:姚恒美  供稿时间:2016-7-4   关键字:肿瘤免疫治疗  癌症  免疫治疗药物  
编者按:肿瘤免疫疗法这个原本只是业内的重点关注领域,前一段时间因“魏则西事件”而发酵成为全民热议话题。为能正确、全面地认识肿瘤免疫治疗,避免让极具希望的新疗法成为“躺枪”对象,我们特此撰文,详细介绍肿瘤免疫治疗的发展历史、目前主流的两种治疗途径、市场的估值,以及国内发展情况,以供参考。

根据《2015全球癌症统计》的报告显示,2012年全球约有1410万新发肿瘤患者,有820万肿瘤患者死亡。最近,中国肿瘤登记中心也发布了《2015年中国肿瘤登记年报》,该报告显示,2011年我国新增癌症病例约337万例,比2010年增加28万例,随着我国人口老年化问题的到来,这一问题将会更加突出,寻找根治癌症的良方迫在眉睫。以美国为首的各国均对癌症发起了最强有力的攻关。2015年初,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布了“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative),致力于攻克癌症等重大疾病;2016年初,奥巴马在国情咨文中再次发起举全国之力寻求癌症治疗方法的“登月计划”(Moonshot Project)。

自人类首次认识肿瘤以来,就开始了艰苦卓绝的奋斗历史,先后开发了手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗等治疗手段。手术、放疗和化疗一直是治疗肿瘤无法撼动的三大“主角”。进入21世纪以后,随着肿瘤学与免疫学发展不断深入,围绕人体免疫系统来治疗肿瘤逐步被科研界与产业界所接受,而成为新药研发的热门领域。美国癌症研究协会会长Jose Baselga指出,免疫治疗已将癌症带到了一个历史转折点。

一、肿瘤免疫治疗的发展历程

所谓肿瘤免疫治疗(Immuno-oncology,I/O),是指在治疗过程中直接或者间接利用人体免疫系统对肿瘤患者进行有效治疗的方法,包括药物免疫治疗与细胞免疫治疗。回溯起来,肿瘤免疫治疗并非刚刚兴起的新事物,而是已有上百年历史。从1891年纽约的外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始,该领域经历了漫长的探索,遭遇过挫折。直到1984年,美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人——琳达•泰勒,给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。随后,免疫治疗取得了一定的进展,其中既有作为肿瘤辅助疗法的细胞因子和免疫调节剂,也有细胞免疫疗法,如淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)等,但始终未取得疗效质的突破。

直到三十年后,随着越来越多肿瘤细胞表面抗原,以及人体自身免疫T细胞表面受体被逐步发现与认识,使得免疫治疗再次受到重视。2013年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位;2014 年百时美施贵宝与美国默克的两款PD-1抗体相继获批上市;2014年《自然》杂志和2015年《科学》杂志均将复合免疫疗法列为值得关注的热点;2015年,免疫治疗成为美国临床肿瘤年会(ASCO)最大亮点,同年的欧洲癌症大会(ECC)上,业界认为免疫治疗将可能彻底改变癌症治疗;2016年,癌症免疫治疗排名麻省理工科技评论十大突破技术首位。可以预见,免疫治疗经过多年的积淀之后,即将进入爆发期。

图1:肿瘤免疫治疗发展演革


二、肿瘤免疫治疗的类型与研发进展

肿瘤免疫治疗总体可分为非特异性和特异性两类。非特异性药物免疫治疗没有特别明确的免疫细胞靶点,是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物;而特异性药物具有明确的靶点与机制,能通过激活或者抑制靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。

真正让肿瘤免疫治疗重新崛起、目前为业界广泛认可的是两类特异性治疗途径:一种是针对免疫检查点的抗体(CTLA-4、PD-1、PD-L1等);另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(CAR-T)。而魏则西所采用的DC-CIK疗法尽管也属于免疫治疗中的其中一种,但该疗法是非特异的,有权威医学机构证实其对肿瘤患者无效或收效甚微,如今基本上已被国外主流研究者放弃。

表1:肿瘤免疫治疗分类

治疗药物/方法

代表药物

适应症

治疗靶点

上市时间

早期辅助性(非特异性)肿瘤免疫治疗

细胞因子类

重组白细胞介素-2

刺激免疫细胞增殖和分化,用于各种肿瘤治疗辅助用药

多种免疫细胞IL-2受体

上世纪80-90年代

重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

促进中性粒细胞增生,辅助肿瘤化疗

多个G-CSF 受体

多肽类抗肿瘤免疫调节剂

胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1

诱导T细胞分化、发育,提高T细胞对抗原反应,用于各类肿瘤的辅助治疗

T 细胞

上世纪90年代至今

中药抗肿瘤免疫调节剂

康艾、参芪扶正、艾迪

对各种肿瘤起到治疗与辅助治疗作用

多机理

1999年后

早期非特异性免疫细胞治疗

LAK、CIK 等免疫细胞治疗

——

广谱抗肿瘤

无明确靶点

上世纪90年代至今

最新特异性药物免疫治疗

肿瘤疫苗

Dendreon的Sipuleucel-T

(Provenge®)

前列腺癌

前列腺酸性磷酸酶受体

 

2010

免疫检查点抑制剂

Ipilimumab

(Yervoy®®)

黑色素瘤

CTLA-4

2011

Pembrolizumab

(Keytruda®)

黑色素瘤

PD-1

2014

Nivolumab

(Opdivo®®)

黑色素瘤,非小细胞肺癌

PD-1

2014

Lambrolizumab

黑色素瘤

PD-1

即将获批

最新特异性细胞免疫治疗

TCR细胞治疗

——

黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等

细胞表面MHC

临床阶段

CAR-T细胞治疗

——

急性淋巴细胞白血病

CD19

临床阶段

(一)免疫检查点抑制剂:领域内的最大热门

所谓免疫检查点(immune checkpoint inhibitors),可以简单定义为T细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路。在肿瘤免疫治疗领域,免疫检验点抑制剂获得最多关注。一段时间以来,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)被用来靶向免疫治疗。随后,两个新靶点引发了开发者对免疫治疗更高的热情:程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)和程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)。

CTLA-4单抗Ipilimumab是最先被美国FDA批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现,授权百时美施贵宝(BMS)开发,在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益,于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现,经辉瑞开发,现又转让给阿斯利康继续开发。

随着百时美施贵宝与默沙东的两款PD-1抗体(Nivolumab和Pembrolizumab)在2014年底相继获批上市,这一途径的肿瘤治疗的研发变得炙手可热。从当前的临床应用情况来看,PD-1 抗体已领先市场其他免疫治疗产品,被认为是最有实用价值的免疫治疗药品。现已有多家公司参与针对PD-1和PD-L1的单抗开发,竞争尤为激烈。目前,还处于后期临床试验的默沙东的PD-1抗体药物lambrolizumab也展示出巨大前景,已获得美国FDA突破性疗法认定。

与此同时,CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在开展中,并取得了阶段性成果。过去几年中,美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,免疫检验点抑制剂临床试验数据发布屡屡令人惊喜。预计今后几年内会有多个免疫检查点抗体上市,适应症也会扩充到其他肿瘤类型。

表2:国外各公司在研免疫检查点抑制剂药物

靶点

名称

研发企业

PD-1

Pidilizumab

CureTech

AMP-224

葛兰素史克(GSK)

AMP-514

阿斯利康(AZN)

STI-A1110

SRNE

TSR-042

TSRO

PD-L1/L2

RG7446

罗氏

BMS-936559

百时美施贵宝

MEDI-4736

阿斯利康

MSB0010718C

MKGAY

AUR-012

Pierre Fabre Med.

STI-A1010

SRNE

CTLA-4

Tremellmumab

阿斯利康

OX40

Anti-OX40

阿斯利康

LAG3

BMS-986016

百时美施贵宝

(二)嵌合抗原受体T细胞疗法:免疫治疗的另一缕曙光

嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性提高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。从目前的临床研究上看,CAR-T在淋巴癌和白血病等肿瘤患者身上疗效尤为显著,而在实体瘤上效果不佳。

CAR技术自1989年起,经过三代演进:第一代只有T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子,对CAR的有效性有显着提高。目前已有很多机构开始将强大的基因编辑技术,如TALEN和CRISPR/Cas9技术应用到CAR-T技术上,新一代结合基因编辑的技术也呼之欲出。

CAR-T细胞疗法是免疫检查点抑制之外的另一个领域内的研究热点,各制药巨头争相进入。诺华目前在该领域处于领先地位,其临床试验中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。2014年7月,该公司开发的CAR-T免疫疗法CTL019获得了美国FDA的突破性疗法认定。在该领域中,诺华的主要竞争对手为生物技术新贵Juno Therapeutics,该公司开发的一款CAR-T免疫疗法JCAR015也于2014年底获得了美国FDA的突破性疗法认定。除此之外,凯特药业(Kite Pharma)、蓝鸟生物(Bluebird bio)、新基(Celgene)、辉瑞以及强生也纷纷以资本并购或合作方式进入该领域。

三、肿瘤免疫治疗的未来前景无限

肿瘤免疫治疗一系列成功,不但激励了医生、病患和科研人员,也对跨国药企、生物科技公司、创业者、风险投资人的未来战略产生了深远影响。

(一)领域内并购合作活跃非凡

在利用人体自身免疫系统对抗癌症的疗法上,各公司均正不遗余力地与各方合作,以寻求最新突破,抢占癌症免疫疗法的至高点。于是,近年来肿瘤免疫治疗成为投资并购合作的大热点。2009年,百时美施贵宝以24亿美元收购Medarex公司,获得CTLA-4单抗的开发权;2012年,诺华与宾州大学合作,取得CAR知识产权,斥资2000万美元在宾大校园建立一个专门的研发中心;2013年,阿斯利康MedImmune部门以5亿美元收购Amplimmune公司;专注于CAR技术的创业公司Juno Therapeutics接受1.45亿美元的A轮融资;2014年1月,阿斯利康与Immunocore公司就ImmTAC技术合作,里程金总额达3亿美元;2月,默沙东与Ablynx公司就免疫检验点纳米抗体技术合作,里程金总额达23亿美元;3月,百时美施贵宝与Five Prime公司就肿瘤免疫检验点通路的新靶点合作,里程金总数3亿美元。

进入2015年之后,合作开发的项目更是遍地开花。譬如,辉瑞斥资近30亿美元与德国默克公司达成协议,共同开发PD-L1抗体,以治疗多种癌症,帮助人体免疫系统对抗癌症;诺华公司与Aduro Biotech公司达成了长期战略合作关系,预付款2亿美元,并组建了一支新的免疫肿瘤研究小组;安进公司和默沙东公司强强联手,启动了一项新研究工作,将免疫治疗药物与后者开发的PD-1抑制剂Keytruda结合。

据统计,目前CortellisTM Clinical Trials Intelligence数据库中收录了超过2500个活跃的与商业相关的肿瘤免疫临床试验,数量占到肿瘤临床试验总量的三分之一以上。

(二)未来市场潜力巨大

根据著名医药咨询公司艾美仕(IMS)的统计分析显示,2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元,预计2020年将增长至1500亿美元。尽管目前在癌症治疗中,仍是靶向药物的天下,但是随着肿瘤免疫治疗的日益成熟,肿瘤免疫药物将拥有更大的市场份额。

从已经上市的三款重磅免疫治疗抗体销售业绩来看,完全符合欧美市场的“First in Class”规律,即创新药物主导市场规律。百时美施贵宝(BMS)的Ipilimumab上市短短4年时间就取得了13.08亿美元/年销售业绩,复合增速为38%;而2014年9月上市的PD-1抗体默沙东的Pembrolizumab于2015年上半年取得了1.1亿美元的优秀业绩。根据EvaluatePharma预测,未来该款产品销售额有望达到40.6亿美元;百时美施贵宝(BMS)的PD-1抗体药物Nivolumab在14年年底被FDA获批上市,在2015年上半年取得更高的1.6亿美元的销售成绩,2020年预计年销售额能达到60.1亿美元。

根据EvaluatePharma 预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场将占到全部肿瘤治疗市场的23%,规模达到350亿美元,2015-2020年复合增长率约为61%;以CAR-T为代表的细胞免疫疗法市场将占到全部肿瘤治疗市场的10%,规模有望达到150亿美元。

图2:已获批上市的三款免疫治疗药物未来市场销售额预测(亿美元)


四、国内肿瘤免疫治疗的发展现状

尽管肿瘤免疫治疗拥有如此令人振奋的结果,但目前在美国,免疫疗法仅只是作为一种辅助治疗手段。当传统的肿瘤治疗手段,仍以手术治疗、放疗化疗以及靶向治疗为主,只有在以上方法无效时,医生才予以考虑利用免疫疗法来治疗患者,所以免疫疗法通常针对的是晚期癌症患者。从另一方面讲,在晚期癌症患者拥有如此好的效果,也显示肿瘤免疫疗法作为一种潜在的癌症治疗手段拥有无限的前景。

我国肿瘤免疫治疗现状则较为复杂。从积极的一面来看,该领域研发紧跟国际潮流,差距较小。我国卫计委2015年明确将肿瘤免疫的PD-1、PD-L1和CTLA-4列为重大新药创制科技重大专项度课题中重要新靶点。目前,国内已有多家公司开展了免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫治疗研究,如恒瑞、君实、百济神州等,产品已被批准进入临床试验或即将被批准进行临床试验;而在CAR-T研发中,我国也走在国际前沿。据统计,截止2016年4月,在Clinicaltrials.gov登记的该类临床试验,我国为37个,仅次于美国。在这其中包括中国解放军总院、上海仁济医院、第二军医大学在内的13家医院组织以及上海吉凯基因在内的6家企业。

但该领域研发仍存在国内医药研发的三大通病:1、原创性的研究技术体系太少;2、针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少,导致不能产生国际业界权威性的临床数据;3、具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与产品极少。

另一方面,在临床监管上,目前我国并没有任何一种免疫疗法,获得我国药监局CFDA审批,将其应用临床。根据我国药监局CFDA颁布的《药品注册管理办法》,开展免疫细胞制品临床研究应服从药品准入审批条件。如果是免疫细胞的临床研究,医疗卫生机构不得向受试者收取费用,显然治疗魏则西的DC-CIK疗法不符合法规。因此,国内的相关部门急需加强免疫治疗临床试验以及临床应用的监督及管理。

此外,还需格外注意的是,尽管CAR-T治疗治好艾米莉•怀特海德的白血病,抗PD-1药物治好了美国前总统吉米•卡特的黑色素瘤,但肿瘤免疫治疗并不是万能的,它们目前只对部分患者有效。因此对于科研人员与医生来说,一个很关键、但又悬而未解的问题是,怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。最后,肿瘤免疫治疗虽然避免了一些传统肿瘤药物的毒性,但带来新的安全性挑战,这也是未来必须面对和妥善解决的。


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