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抗癌新药Niraparib合成技术

供稿人:卞志昕  供稿时间:2017-8-22   关键字:Niraparib  合成  新药  

2017年3月27日,美国食品药品监督局(FDA)批准Tesaro公司的抗癌新药Niraparib上市。Niraparib是一个针对PARP基因的靶向药物,主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症,比如卵巢癌和乳腺癌。

此前,公司公布的针对晚期卵巢癌的三期临床数据,而且病人都是化疗后复发,没有别的好办法。结果显示,对有BRCA基因突变的卵巢癌,每日口服Niraparib一次,“中位无进展生存时间”是21个月,而对照组(使用化疗)的病人,只有5.5个月。“无进展生存”(PFS)是癌症临床试验最常用的指标之一,描述的不是病人总生存时间,而是有效控制肿瘤的时间。这段时间内,肿瘤可能是缩小,也可能是没变。总之,没有恶化,病人生活状态会比较好,生活质量高。值得注意的是,Niraparib还改善了BRCA阴性患者的PFS(12.9个月比3.8个月),这使得该药相比竞争产品Lynparza(olaparib),可用于更广泛的患者群。用于铂类敏感患者一线治疗的研究(QUADRA)正在进行中。

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快发发展的市场

科睿唯安Cortellis竞争情报发布的“2017年最值得关注药物”报告预测,Niraparib在2017年预计达到2320万美元的销售额,2018年预计为1.549亿美元,2021年有希望突破10亿美元销售额。

图:Niraparib销售额预测

 

合成技术发展

该物质最早的合成是由意大利安杰莱蒂分子生物学研究所(ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P ANGELETTI SPA)发明的,其在2008年申请的WO专利中,公布了这种化合物结构以及其可用于治疗的疾病等用途。这种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂可用于治疗癌症、炎性疾病、再灌注损伤、缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管病、心血管病之外的血管病、糖尿病、神经变性病、逆转录病毒感染、视网膜损伤或皮肤衰老以及UV诱发的皮肤损伤,并可作为癌症治疗的化学敏感剂和/或辐射敏感剂。

在其专利中,公布了三种合成方案:

方案一:在将2‑硝基‑3‑甲基苯甲酸衍生物转化成相应的酯以后,用试剂(如N‑溴代琥珀酰亚胺和苯甲酰过氧化物)将甲基进行自由基溴化,得到关键的苄基溴衍生物。这一苄基溴化物可以用例如N‑甲基吗啉‑N‑氧化物和分子筛氧化成相应的苯甲醛。在该醛与胺缩合之后,通过用叠氮化钠在高温下处理该关键中间体实现关环,引入最终的氮原子并最终挤压氮原子以提供给吲唑环。还可以向此反应中加入碱,例如二甲基吡啶。该酯最后转化成伯酰胺,得到所要的衍生物。这可以通过将该酯在氨溶液中加热或者通过转化成相应的羧酸后进行酰胺偶合来完成。

 

方案二:当所需要的硝基苯甲酸无市售商品时,它们可以通过相应的苯甲酸衍生物的硝化,例如在浓硫酸中用硝酸钾硝化来制备。以上所述的合成操作使相应的苯胺得以形成,它可以通过先将吲唑乙酰化并在浓盐酸中于0℃下用亚硝酸钠环化来成环。或者是,可以用四氟硼酸硝鎓盐将该苯胺重氮化,并将相应的四氟硼酸重氮盐在高温下利用Schiemann反应分解(小心),形成相应的二氟苯衍生物。按照方案1中所述的合成序列使苄基甲基得以氧化成相应的醛,并通过与一种(杂)酰苯胺偶合和用叠氮化钠环化,加工成所要的吲唑衍生物。

方案三:先将吲唑酯转化成相应的甲酰胺,并进行合适的氟(杂)芳基溴的亲核芳族取代。这使溴化衍生物得以制备,该衍生物在Suzuki偶合条件下,例如在碱(如碳酸钠)存在下,用三(叔丁基)膦和Pd2(dba)3作为催化剂,进行交叉偶合。然后使用酰基氯(例如CBz‑Cl)和还原剂(如NaBH4),通过Fowler反应,实现向所要的哌啶部分的转化。最后经氢化反应可产生相应的哌啶衍生物。

 

由于这几条反应路线长,S-型3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的利用率很低,同时使用叠氮化钠导致安全系数低等原因,之后对该化合物的合成改进也有不少报道。而近两年,国内研究机构或企业不断开发新的合成技术,如青岛辰达生物科技有限公司以L-谷氨酸衍生物为拆分剂,以2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体为原料,在有机溶剂中进行拆分,从而得到拆分成盐产物;对所述拆分成盐产物加酸进行水解,萃取分离拆分剂,调节pH至8-10,蒸馏,析出产物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。另外,陕西科技大学以3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯为原料,以乙酸和乙醇做溶剂,由铁粉选择性还原2位硝基,经过重氮化反应、亚硫酸钠还原、环化、取代、甲酯氨解后形成最终产物。

 

参考文献:

[1]科睿唯安:2017年最值得关注的药物预测(全文报告).[2017/04/14]. http://ip-science.thomsonreuters.com.cn/lscn/ls-blog/20170414_2.shtml

[2]AMIDE SUBSTITUTED INDAZOLES AS POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP) INHIBITORS.WO2008084261,2008-1-8.

[3]一种抗癌药2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法.CN106432188,2016-9-17.

[4]一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法.CN106632244A,2016-9-30.

 


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