第一情报 ---生物与医药

上海高通量药物筛选相关成果

供稿人:吴春莹  供稿时间:2017-12-2   关键字:上海  高通量药物筛选  成果  

近年来,上海在高通量药物筛选研究方面取得了一系列成果:

一、现代新药筛选体系和高通量筛选技术的研究及应用

2004年,由中国科学院上海药物研究所和国家新药筛选中心共同完成的“现代新药筛选体系和高通量筛选技术的研究及应用”项目获得国家科学技术进步奖二等奖。该项目首次实现系统化克隆、表达和纯化关键的靶标蛋白,并将其发展为高效、灵敏的分子水平高通量筛选模型;通过基因转染技术,建立多个疾病相关信号传导通路关键靶点的工程细胞株,并将其发展为高效、灵敏的细胞水平高通量筛选模型;广泛应用新型现代检测分析技术,首次实现真正意义上的高通量筛选,日筛选能力达2万药次;建成高通量筛选模型65种,在抗肿瘤药物、免疫抑制剂、促智和神经保护药物筛选体系等方面达到国际先进水平;建立了首个国家化合物样品库,其中有大量我国特有的植物分离、提取样品,仅天然产物纯化合物即达4000多种。

二、抗2型糖尿病候选新药(Boc5)的研究

2003 年,中国科学院上海药物研究所应用稳定转染大鼠胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)基因和含cAMP反应原件的萤光素酶报告基因的HEK293细胞株(HEK293-rGLP-1R),对48160个合成和天然化合物进行了高通量筛选,发现了一个活性化合物SH14800。接着又以SH14800的母核为基础,进行了一系列结构优化改造,合成出近百个小分子衍生物,经GLP-1R结合活力、报告基因表达活化和细胞内cAMP水平检测发现其中2个小分子化合物(NC133908、NC133909)在细胞培养和活体动物模型上具有很好的类胰高血糖素样肽-1活性。在后续的研究中,又发现这类化合物在光照条件下二聚化为Boc5分子。2007年1月,中国科学院上海药物研究所宣布,在全球率先成功发现有效治疗2型糖尿病的GLP-1R非肽类小分子激动剂(代号为Boc5)。研究人员认为,Boc5有可能成为肥胖及其并发症有效小分子临床治疗的候选化合物。

三、抗2型糖尿病候选新药的系统性研究

2007年,中国科学院启动了知识创新工程重大项目“抗2型糖尿病候选新药和干预新方法的系统性研究”。该项目以上海生命科学院为依托单位,参加单位包括生物物理所、上海药物所、广州生物医药与健康院、大连化学物理所、武汉物理与数学所。其自主研发了基于Glut4荧光标记稳定株的高通量筛选检测系统,建立了3个基于细胞的药物筛选模型,并利用这些细胞模型筛选了10多万个化合物,初步筛选出数万个有生物学活性的候选化合物。利用基于Glut4高内涵筛选系统对3000余种天然产物进行了筛选,获得促进Glut4上膜化合物8个和增强Glut4表达化合物6个;对其中具有同时促进Glut4易位和表达的双功能分子LX0278进行了结构优化改造,获得活性更好的化合物 LX1215,并基本完成了该化合物的临床前研究。

四、前列腺癌候选新药的研究

2003年起,国家新药筛选中心和四川大学华西药学院在应用雄激素受体结合试验对16000个合成和天然产物来源的化合物进行高通量筛选后,将重点集中于一类新的非甾体类3-苯胺-1-丙酮衍生物。这些衍生物中,一部分为受体激动剂,具有与雄激素类似的生物学效应;而另一部分为受体拮抗剂,可干扰雄激素的作用。其中一个拮抗剂(化合物21)引起了研究者的关注,它与雄激素受体的结合活力特别高,对二氢雄酮诱导的基因活性具有82%的抑制作用。此外,它还在细胞增殖及去势未成年雄性大鼠实验中显著地拮抗了雄激素诱导的生理效应。由于其对孕激素受体、雌激素受体和糖皮质激素受体等相关受体的交叉反应很低,这类雄激素受体拮抗剂或能开发成更为专一和有效的前列腺癌治疗药物。 

相关链接

1.    现代新药筛选体系和高通量筛选技术的研究及应用    http://www.xgzkkjxczb2017n.com/ztzl/gjkxjsjldh/jldh2003/jbj/J-235-2-03.htm 

2.    李法瑞,乐翠娣.治疗2型糖尿病的神奇小分子.化学教学,2007(12):48-50

3.    刘青,何敏,周彩红,王明伟.取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂.生命科学,2012,24(7):626-633

4.    上海药物所小分子化合物Boc5的研究成果再获亮点推介

http://www.screen.org.cn/2637/55168/55177.shtml

5.    抗2型糖尿病候选新药和干预新方法的系统性研究

http://www.bulletin.cas.cn/ch/reader/create_pdf.aspx?file_no=20120216

6.    新型雄激素受体调节剂研究被《自然中国》列为亮点

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2008582233112206314.html  

7.    Discovery and biological characterization of a novel series of androgen receptor modulators

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2442451/

 

 

 


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