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抗癌药物靶点高通量筛选技术新尝试—“魔剪”CRISPR

供稿人:冯海玮  供稿时间:2018-4-9   关键字:癌症  靶点  基因编辑  

短短几年的时间,革命性基因编辑技术CRISPR已经在不同领域展现它的潜力现阶段全球范围内大量研究人员正尝试将其用于改善人类疾病治疗。2017年7月,美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院以及波士顿儿童癌症和血液病中心科学家团队Nature杂志发表了最新的研究成果—“In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target。这一重量级论文展示了如何借助魔剪CRISPR,找到能够让癌症免疫疗法更有效的新型药物靶点。

这篇论文描述了一种基于CRISPR-Cas9开发了新型筛选方法,可用于检测小鼠中数以千计肿瘤基因的功能。利用筛选方法,研究团队找到了一个有望增强PD-1检查点抑制剂(癌症免疫疗法的关键成员)有效性的新药物靶点—Ptpn2。 

删除肿瘤细胞上的Ptpn2基因能够使它们对PD-1检查点抑制剂更敏感。这该论文通讯作者儿科肿瘤学家W. Nick Haining博士表示,PD-1检查点抑制剂已经改变了多种癌症的治疗。然而,尽管这类癌症免疫疗法取得了临床上的成功,但大多数患者并没有获益于PD-1阻断疗法。这一现状促使很多团队开始调查,是否能够通过将其它药物与PD-1抑制剂相联合,以增加能够响应这类疗法的患者数量。当前面临的挑战是找到最有效的用于联合治疗的靶点。因此,该研究开发能够用于识别新药靶(有助于机体免疫系统对抗癌症的靶点)的新型系统。

基于魔剪CRISPR筛选数千个潜在靶点 

该论文描述了一种新型基因筛选系统,用以鉴定被癌细胞用来躲避免疫攻击的基因。该研究利用CRISPR-Cas9系统地敲除了由黑色素瘤皮肤癌细胞所表达的2368个基因。首先,研究人员工程改造了黑色素瘤皮肤癌细胞,使它们都携带Cas9酶(CRISPR编辑系统的一部分);然后,利用一种病毒作为递送载体,他们给每个细胞递送了不同的single guide RNAsgRNA)联合Cas9酶,sgRNA能够使2368个不同的基因被消除。 

通过将肿瘤细胞注射到小鼠体内,然后用PD-1检查点抑制剂治疗这些小鼠,研究人员能够记录下哪些修改后的肿瘤细胞存活了下来。而那些死去的细胞由于它们失去了一些重要基因对PD-1阻断疗法变得敏感。

利用这一筛选途径,科学家们首先证实了两个已知的帮助癌细胞实现免疫逃逸的基因:PD-L1和CD47。目前,FDA已经批准了3个PD-L1抗体上市。一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。 

随后,研究人员发现了多种新的免疫逃逸基因,如果抑制它们,能够增强PD-1免疫疗法的疗效。其中,研究人员尤其关注Ptpn2基因研究表明,删除Ptpn2会增强免疫信号通路,减缓肿瘤细胞生长,使其免疫攻击下更容易死亡。 

未来CRISPR技术具备极大应用潜力 

该研究表明,有大量的生物学途径可用于使免疫疗法更成功。利用这种新的筛选方法,研究小组正在寻找能够促进免疫疗法的其它新靶点。研究小组希望最终能够筛选全基因组,并将这种方法应用到其它癌症中,如结肠癌、肺癌、肾癌等。 

参考资料:

Novel CRISPR-Cas9 genetic screening approach enables discovery of new drug targets to aid cancer immunotherapy


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