第一情报 ---生物与医药

关于两性霉素B脂质体国内外专利、产品、标准的分析

供稿人:唐鹃  供稿时间:2004-12-27   关键字:两性霉素B  脂质体  产品  
两性霉素B脂质体(LamB),其主要成为化合物Amphotericin B(两性霉素B,AmB),分子式为C47H73NO17,分子量为924.09。其化学物质登录号为:1397-89-3,化学文摘索引名称为(CA Index name):[1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*, 18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*,36R*,37S*)]-33-[(3-amino-3,6-dideoxy-β-D-mannopyranosyl)oxy]- 1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,-39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid。化学结构式如下图。

Amphotericin B(两性霉素B) CAS RN=1397-89-3
 
两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌抗生素,是目前临床上治疗全身性隐球菌、曲霉菌等真菌感染的一种有效的药物,但该药在治疗剂量下存在比较严重的毒副作用,限制了它在临床上的使用。已有的研究表明:脂质体作为药物载体可以有效地降低药物的毒副作用。两性霉素B脂质体是由两性霉素B包埋入小的脂质体中,改变了此药的药物动力学特性,而保存其显著的体内外抗真菌(包括白色念球菌、曲霉、隐球菌)活性及抗利什曼原虫活性,且毒性明显减少,LamB是被美国食品与药品管理局(FDA)批准的第一个治疗的内脏利什曼原虫(VL)的新药。其临床应用日益受到重视。
国内外专利情况
上海医药(集团)总公司先锋药业公司申请了中国发明专利“两性霉素B脂质体及制备方法”(CN1507854A,申请日:2002年12月17日,公开日:2004年6月30日),公开的两性霉素B脂质体由重量百分比为1.4~1.8%两性霉素B,50~89%卵磷脂,0.6~3.2%去氧胆酸钠和6~48%蔗糖组成。该发明还提供了该脂质体的制备方法。该发明新型两性霉素B脂质体辅料价廉易得,制备简便,包裹率高,脂质体粒径小,显著降低了原药的毒性,同时又保持了其抗真菌的药效。
 
弗·哈夫曼-拉罗切有限公司申请并已获中国专利授权的发明专利“脂质体原和脂质体的制备方法”(CN1092044C,申请日:1995年1月18日,授权公告日:2002年10月9日,ZL专利号:95101331.9),涉及一种制备脂质体或脂质体原的方法,其中适于其制备的混合物在搅拌式球磨中磨碎。
 
利普索姆公司申请并已获中国专利授权的发明专利“低毒性药物类脂制剂”(CN1044093C,申请日:1988年3月5日,授权公告日:1999年7月14日,ZL专利号:88101864),该发明对与有毒的疏水性药物如多烯抗菌素两性霉素B结合的非脂质体的类脂化合物的方法和组合物作了介绍。类脂组份最好是磷脂——二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)(约7∶3摩尔比)的混合物。该类脂配合物含有一种生物活性剂,并且可用许多方法制备。与药物的游离形式相比,具有基本相等或较大效力以及降低的药物毒性。还公开了新的脂质体装填方法。
 
Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften申请的世界专利“(Ester)-lysolecithins in liposomes”(WO03/026617A2,国际申请日:2002年9月27日,国际公开日:2003年4月3日),公开了一种新的脂质体组成:(1)10~50%mol的(脂)溶血卵磷脂;(2)10~50%mol胆固醇;(3)10~50%mol的卵磷脂以及(4)5~25%mol负性载体。
 
施贵宝父子公司(E. R. Suibb & Sons, Inc.)申请并获得授权的美国专利“Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby”(US4830858,申请日:1985年2月11日,授权公告日:1989年5月16日),公开了一种喷雾干燥制备脂质体的组成和制备方法。
用有关物质脂质体膜包裹两性霉素B的研究报告
王雅静等人(《实用寄生虫病杂志》,1999年,7(1),7~9页)撰文“两性霉素B脂质体缓释体系的制备-治疗黑热病药物新剂型研究”,“两性霉素B脂质体的制备及稳定性研究”(《中国医药工业杂志》,2001年,32(4),160~162页)均介绍了用卵磷脂(蛋黄卵磷脂或者大豆卵磷脂)脂质体膜包裹两性霉素B。
国内外上市产品情况
国外上市的三种两性霉素B脂质体:美国Liposome公司研制的两性霉素B脂质体Amphocil,以胆甾硫酸盐为基质的释药系统制剂(Amphotericin B Colloidal Dispersion,简称ABCD),为注射用胶体悬浮剂,已在欧洲一些国家上市,Bristol-Myers Squibb公司去的销售该产品的特许;美国Vestar公司研制的两性霉素B脂质体AmBisome,采用高纯度的冻干清夜剂,于1991年在爱尔兰和英国上市,并已进入欧洲13个国家和北美、亚洲,在加拿大、澳大利亚和新西兰作为治疗致命的综合真菌感染的药物;Sequus公司的两性霉素B脂质体Amphocil已在英国、爱尔兰和俄罗斯获准上市,在巴西、丹麦和新加坡获准用于对常规治疗失败的全身性真菌感染病人。Vestar公司在爱尔兰上市的静脉注射用两性霉素B脂质体(商品名AmBisome)为直径55~75nm的单室脂质体,冻干品及溶液制剂贮藏时保持其形态和结构可达一年。
 
国内仅上海新先锋药业有限公司生产注射用两性霉素B脂质体,其制定的企业标准,即国家药品监督管理局的试行标准(YBH05072003)。
国内外三部药典中的有关标准情况
中国药典(2000年版)分别规定了两性霉素B和注射用两性霉素B;美国药典(USP25、2002年)则分别规定了两性霉素B、两性霉素B膏体、注射用两性霉素B、两性霉素B乳液和两性霉素B软膏;欧洲药典(第4版,2002年)和英国药典(2002年版)也仅规定了两性霉素B的标准。但这些药典都没有制定两性霉素B脂质体的标准。
 
中国药典、USP25、欧洲药典中两性霉素B的标准
指标
中国药典
USP25
欧洲药典
性状
黄色或橙黄色粉末
黄色或橙黄色粉末
紫外光谱
同企业标准
304nm最大吸收
基本同企业标准;比值1为0.57~0.61;比值2为0.87~0.93
碱度
7.2~8.0
7.2~8.0
中性~弱碱性*
水分%
≤8.0
≤8.0
≤5.0
两性霉素B含量%
90.0~110.0
90.0~120.0
 

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