第一情报 ---生物与医药

吸附无细胞百白破联合疫苗的国内开发环境

供稿人:路炜  供稿时间:2005-3-3   关键字:百日咳  白喉  破伤风  百白破联合疫苗  专利  配方  
 
将无细胞百日咳疫苗原液、精制白喉类毒素及精制破伤风类毒素用氢氧化铝吸附,可制成吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗,“百白破联合疫苗”,儿童预防百日咳、白喉、破伤风之用。到目前为止,美国、中国等国的许多生产厂家都在制造吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗,但抗原纯化工艺、所含的抗原种类及其含量各不相同,质控标准及疫苗的保护效果也不尽相同。
 
2005年2月18日,采用“(百日咳 AND 白喉 AND 破伤风 OR 百白破) AND 疫苗”检索策略进行国内相关文献检索,发现相关的专利文献2篇(申请人均为国外公司)、非专利文献4篇,概述如下:
 
1、带有白喉类毒素和破伤风类毒素的无细胞百日咳疫苗
ZL97199491.9(申请日1997.11.4授权公告日2003.12.10)
优先权:1996.11.7 GB9623233.5
专利权人:史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司
独立权项1:保护一种疫苗组合物,包括白喉、破伤风和无细胞百日咳抗原和佐剂氢氧化铝,每0.5ml剂量的批疫苗中:白喉抗原浓度为l~4Lf;破伤风抗原浓度为2.5~7.5Lf;百日咳类毒素浓度为2~10μg;百日咳丝状血细胞凝集素浓度为2~l0μg;百日咳杆菌黏附素浓度为0.5~3μg的范围。
 
2、联合疫苗的制备方法
CN02803593.3(申请日2002.1.9公开日2004.03.24)
优先权:2001.1.10 KR 0001290/2001
申请人:LG生命科学株式会社
独立权项1:保护的联合疫苗制备方法为:将白喉、破伤风、百日咳和乙型肝炎的每种保护性抗原独立地吸附到氢氧化铝凝胶吸附剂上;然后使吸附到吸附剂上的各种保护性抗原(两种或多种)联合得到联合疫苗。
从属权项9~12:其中基于儿童剂量,脱毒白喉类毒素以10~25Lf的量联合;脱毒破伤风类毒素以1~5Lf的量联合;纯化的百日咳抗原(包含百日咳类毒素和百日咳丝状血细胞凝集素)以低于20μgPN的量联合。
实施例6步骤2:以氢氧化铝凝胶为吸附剂制备了白喉类毒素、破伤风类毒素、纯化的百日咳抗原蛋白三联疫苗。
 
3、吸附无细胞百日咳菌苗,白喉,破伤风类毒素混合制剂Ⅲ期临床试验
作者:何长民 秦进才(卫生部兰州生物制品研究所 中国药品生物品检定所)
微生物学免疫学进展,1998.026(004),-25-28
由我国卫生部兰州生物制品研究所研制的吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风混合制剂于1995年6月至1997年9月在广东省4个市和陕西省大荔县进行了Ⅲ期临床试验情况,该制品含百日咳毒素和百日咳丝状血细胞凝集素l8μg/ml、白喉类毒素30Lf/ml和破伤风类毒素10Lf/ml。
 
4、无细胞百日咳工艺中PO43-—影响DTaP免疫效力分析 
作者:程鹏飞 周桂宝 等(上海生物制品研究所,上海200052)
微生物学免疫学进展.2001,29(4).-22-25
用0.02mol/L磷酸盐缓冲液和不用磷酸盐缓冲液透析生产无细胞百日咳(aP),按《2000年版生物制品规程》制备和检定氢氧化铝吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗(DTaP)。发现用磷酸盐缓冲液和不用磷酸盐缓冲液透析生产aP组成DTaP免疫效力差异非常显著,后者100%(10/10)合格,前者合格率只有27%(3/11),用钼兰法测定DTaP中PO43-离子浓度。结果表明后者的PO43-浓度只是前者的1/10,PO43-依次影响白喉、破伤风、百日咳免疫效价。
 
5、吸附无细胞百口咳、白喉、破伤风联合疫苗
计划名称:国家级火炬计划
成果完成单位:武汉生物制品研究所
项目年度编号:0300210433
该产品为无细胞百日咳、精制白喉、破伤风类毒素联合疫苗,其中含百日咳抗原18μg/ml,白喉类毒素25lf/ml,破风类毒素7lf/ml。百日咳效力达到4iu/人用剂量以上。其它各项理化指标均达到《中国生物制品规程》要求。
 
6、吸附精制百日咳菌苗、白喉、破伤风类毒素混合制剂的研制
成果完成单位:卫生部长春生物制品研究所等
鉴定日期:19931224
该产品经Ⅰ、Ⅱ期临床试用表明,预防百日咳、白喉、破伤风的血清学效果100%,其最大优点是儿童接种后一般无反应或反应很轻微。该研究采用大罐深层培养方法,获取百日咳有效抗原FHA和PT,血凝滴度达1:512。并且应用戌二醛为主的解毒新工艺,解决了毒性逆转问题。该制品在全国推广应用可收到很好的社会效益和经济效益。
 
可见,现有中国专利已经对生产吸附无细胞百白破联合疫苗可能采取的技术方案予以专利保护,具体组分、配方及其数值范围见表1:
 
表1 中国专利和国内期刊论文中百白破疫苗的组分和配方一览
抗原浓度
白喉
Lf/ml
破伤风
Lf/ml
无细胞百日咳抗原μg
吸附剂
类毒素
丝状血凝素
黏附素
ZL97199491
2~8
5~15
4~20
4~20
1.0~6
氢氧化铝
CN02803593
10~25
1~5
低于20
未述及
氢氧化铝
 
下面对这两篇专利文献作进一步分析:
 
(一)   中国发明专利ZL97199491
 
该项经由PCT组织提出的世界专利申请WO98/19702于1997年11月4日进入中国,2003年12月10日授权公告。优先权为1996年11月7日GB9623233.5。正常情况下,专利保护期限为1996年11月7日~2016年11月7日。
 
该项专利将百白破疫苗各有效成分及其特定配方(详见表1)列入专利保护范围。因此,国内开发单位设计产品组分时,应适当调整各有效成分的浓度,避免在该专利有效期内产品落入该专利的保护范围之内而导致专利侵权。而一旦该专利权因种种原因终止,则可以不受限制地实施专利内容。
 
(二)   中国发明专利申请CN02803593
 
该项经由PCT组织提出的世界专利申请WO02/055105于2002年1月9日进入中国,2004年6月2日进入专利实质性审查阶段。优先权为2001年1月10日KR 0001290/2001。
 
该项专利保护了一种联合疫苗的制备方法,并将儿童百白破疫苗中各有效成分数值范围列入从属权利要求9~12(详见表1)。建议有意向开发的单位通过专利有效性检索对该项专利的授权前景进行分析,并密切关注该项专利的实审结果。如其不具有被授权的可能或最终撤回申请,则可以不受限制地实施专利内容;否则仍需加以规避。
 
此外,国内开发单位还可以采取以下措施规避专利侵权风险:①与专利权人协商取得授权专利的实施许可;②借鉴国内外非专利技术或失效专利技术或其它未进入中国的国外专利技术;③自行研究开发新的疫苗配方和制备方法,并对新的技术及时采取专利保护。

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