第一情报 ---生物与医药

CPG-ODNs增强化疗和放疗抗肿瘤效应的研究进展

供稿人:彭建新  供稿时间:2005-7-1   关键字:CPG-ODNs  化疗  放疗  肿瘤  
含有未甲基化的合成CPG寡脱氧核苷酸(CPG-ODNs),可被树突状细胞和B细胞的Toll样受体9设别,具有潜在的免疫调节作用,其用于各种恶性肿瘤治疗正在进行临床试验。最近的国内外研究表明,CPG-ODNs还具有增强化疗和放疗抗肿瘤效应
 
意大利米兰大学就化学疗法与免疫治疗相结合(拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康和含有CPG的ODNs相结合)对人前列腺癌移植体的治疗效果进行了研究。
 
患有人前列腺癌的无胸腺的小鼠,给予最大容忍剂量(MTD)的拓扑替康(3周)及重复的CPG-ODNs处理(40和20 μg/mouse)后,检测肿瘤的生长,监测致死毒性。同时评价拓扑替康对CpG-ODNs诱导的IL-12和IFN-γ产生量的影响。拓扑替康预出处理对CpG-ODNs诱导的IL-12和IFN-γ产生有微量的影响。对拓扑替康(先)+CPG-ODNs(后)和CPG-ODNs(先)+拓扑替康(后)两种方式的治疗方法的抗肿瘤治疗效应进行了评价。拓扑替康抑制PC-3 肿瘤的生长,可95%体积量肿瘤受到抑制。与拓扑替康处理组小鼠相比,结合组小鼠的肿瘤生长明显延迟。除了先CPG-ODNs(40μg/mouse)后拓扑替康治疗组(共8只)有三只小鼠死亡外,其余小鼠对拓扑替康+CPG-ODNs结合治疗具有很好的耐受性。对于健康的小鼠,先CPG-ODNs后细胞毒性药物(阿霉素)的治疗方式很高的毒性。研究结果表明,CPG-ODNs可以增强拓扑替康的抗肿瘤的效应(European-Journal-of-Cancer.2004,40(8):1275-1281)。
 
华中科技大学同济医学院以鼠肝细胞瘤为模型,研究了CpG-ODNs及与化疗剂5-FU 结合对肿瘤生长作用,CpG-ODNs能否逆转由化疗剂5-FU 引起的免疫抑制作用。
 
对BALB/c鼠的右侧皮下注射hepatoma-22 细胞,建立鼠肝细胞瘤模型,对小鼠的肿瘤周围注射CpG ODN 或对小鼠的肝细胞瘤周围注射CpG-ODNs后,再皮下注射5-FU后,测定肿瘤的大小,ELISA法检测小鼠血清的IL-12 和IFN-γ水平,同时检测脾NK细胞的溶细胞能力。结果表明:5-FU、CpG-ODNs、及CpG-ODNs+5-FU处理均可抑制肿瘤的生长,但5-FU处理组和CpG-ODNs+5-FU处理组瘤体的大小没有显著的差异。血清的IL-12和IFN-γ水平,CpG-ODNs组、CpG-ODNs+5-FU处理组的水平显著高于对照组;与对照组相比,5-FU处理组小鼠的. IL-12 和IFN-γ的产生能力受到适度的抑制。与对照组相比,CpG-ODNs处理组和CpG-ODNs+5-FU处理组小鼠NK细胞的杀伤活性显著增强;与5-FU处理组相比,CpG-ODNs+5-FU处理组NK细胞的溶细胞能力也显著增强。研究结果表明,CpG-ODNs可以引发抗肿瘤免疫反应,抑制移植肝细胞瘤的生长,逆转化疗剂5-FU 引起的免疫抑制作用(World J Gastroenterol.2005,11(8):1220-4)。
 
法国de la Salpetriere医院研究了放射性治疗(RT)与瘤内注射CpG-ODNs联合应用治疗的可能性。
 
他们对患神经胶质瘤9L.大鼠分别给予RT、CpG-28和RT+CpG-28处理,RT和CpG-28处理使1/3动物的肿瘤完全免除;RT+CpG-28处理使2/3动物的肿瘤完全免除。上述效应在裸鼠中没有观察到。放射治疗对肿瘤细胞中免疫细胞的浸润和CPG受体TLR9的表达没有影响(Int J Cancer.2005,[Epub ahead of print])。
 
休士顿德州大学安德森癌症研究中心检测了CpG-ODNs的增强肿瘤对放射性治疗的效应。
 
他们利用免疫原性小鼠肿瘤FSa,通过检测肿瘤生长的衰减和肿瘤治愈率和TCD(50)来评价CpG-ODNs是否可增强肿瘤对放射性治疗的效应。研究结果表明,CPG-ODNs具有增强肿瘤对放射性治疗的效应,具有潜在的改善临床肿瘤化疗治疗效果的作用(Cancer Res.2004,64(15):5074-7)。

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