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肿瘤分子靶向治疗药物上市情况简析——单克隆抗体部分

供稿人:王静波  供稿时间:2005-8-1   关键字:肿瘤  癌症  靶向治疗  单克隆抗体  毒副作用    
随着对肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入,人们对肿瘤细胞内部的癌基因和抗癌基因的相互作用,以及它们对肿瘤微环境的影响已经越来越清楚。这也使针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗新方案成为可能。目前已经有单克隆抗体治疗,基因与病毒治疗、细胞载体的靶向治疗和新生血管抑制剂等多个癌症肿瘤靶向治疗方法问世。
 
分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,而产生抑制或杀死肿瘤细胞,靶向药物最大的优点是以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶向点,选择性地抑制或杀死肿瘤细胞,而不损伤人体的正常细胞,因而是一类极具发展前景的癌症治疗药物。但是目前这类药物的价格都比较高,并且由于多数是在近几年上市,因此其临床应用的实际效果甚制度副作用还有待证明。
 
肿瘤分子靶向治疗药物按作用的位置和方式不同可以分为三类,一是作用于肿瘤细胞的表皮生长因子(EGF)的药物:Herceptin等;二是作用于血管细胞的血管表皮生长因子(VEGF) 的药物:Avastin等;三是用靶向抗体作载体,将药物运送到肿瘤细胞周围,高效力杀死肿瘤细胞,如:Mylotarg、Zevalin、Bexxar。而按照药物分子大小,分子靶向治疗药物可以分为大分子单克隆抗体和小分子化合物。
一、大分子单克隆抗体
单克隆抗体用于癌症治疗属于免疫治疗机制范畴。
 
癌症免疫疗法是通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御癌细胞的入侵。运用单克隆抗体来治疗癌症,就是运用人工培养的单克隆抗体来加强人体自身免疫系统的机能,人工培养与人体自身产生的单克隆抗体在抗击癌细胞的功能上是一致的。
 
单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散。单克隆抗体在癌症治疗方面最突出的优点是选择性“杀灭”,就是只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害,从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散,并大幅度降低毒副作用。
 
表格   已上市的用于癌症治疗的单克隆抗体
商品名
Zevalin
Mylotarg
Bexxar
Mabthera
Erbitux
Avastin
Herceptin
Campath
学名
Ibritumomab
gemtuzumab
Tositumaomab
Rituximab
Cetuximab
Bevacizumab
Trastuzumab
Alemtuzumab
中文名
泽娃灵
麦罗塔
 
美罗华
艾比特思
阿瓦斯汀
赫赛汀
坎帕斯
开发公司
IDEC、Pharmaceuticals
Wyeth-Ayerst
Coulter公司和SmithKline Beecham公司
Genentech
Imclone 、Bristol-Myerssguib
Genentech
Genentech
Millennium与Berlex Laboratories
销售公司
IDEC、Pharmaceuticals
Wyeth
葛兰素史克(GSK)
Roche
Imclone 、Bristol-Myerssguibb
Roche
Roche
Millennium公司
药物种类
钇90(90Y)同位素标记的鼠源性抗CD20抗体
Umab人源性抗体;化疗药物卡奇霉素以gemtuzumab为载体
鼠源单抗,放射性碘131以Tositumaomab抗体为载体
CD20 人鼠嵌合抗体
嵌合单克隆抗体,高活性IgG1单克隆抗体
人源化单克隆抗体,血管内皮生长因子(VEGF)阻断剂
HER2人源性单克隆抗体
人源性单克隆抗体
靶点
CD-20抗体
CD—33抗体
CD—20抗原
CD20
EGRF抗体
VEGF(抗原)
HER2 抗原
CD-52抗原
适应症
NHL(非霍奇金淋巴瘤)和Rituxan治疗失败的NHL
CD33 阳性的急性髓性白血病(AML),骨髓增生异常综合症
用于治疗小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化疗复发和难治的病人
侵袭性NHL
2003年12月被瑞士、2004年2月被FDA批准为晚期直、结肠癌三线用药
2004年2月上市FDA批准用于治疗晚期结、直肠癌的二线用药
1998年在美国上市,用于治疗25-30% HER-2阳性转移的恶性乳房癌
B-细胞慢性淋巴性白血病
阶段进展
FDA2002年2月批准上市
FDA2000年5批准上市
FDA2003年6月批准上市
FDA 1996年批准上市
新适应拓展:在FDA作头、颈部肿瘤的Ⅲ临床;
在FDA作肺癌肿瘤的Ⅲ临床;
在FDA作胰腺癌肿瘤的Ⅲ临床
FDA:治疗乳腺癌,Ⅲ期临床;
FDA:治疗Nsclc,Ⅲ期临床。
新适应拓展FDA:头颈部肿瘤:Ⅲ期临床
FDA:肺癌肿瘤:Ⅲ期临床
FDA:胰腺癌肿瘤:Ⅲ期临床
2001年5月被批准上市
作用机制
放射同位素90Y以Ibritnmomab抗体为载体,与NHL癌变的B—淋巴细胞表面的CD-20抗原结合,杀死癌细胞
CD33 单抗与卡奇霉素(Calicheamicin)偶合,通过单抗将与CD33结合内化进入肿瘤细胞,在溶酶体中将药物释放出发挥作用。(肿瘤细胞产生耐药后,此药无效)
新型放射免疫制剂,结合有放射性碘131,其抗体部分能够专一性与癌变的B-淋巴细胞表面特有的蛋白CD20相结合,放射性碘131杀死癌细胞
Rituximab与CD20 抗原结合,阻断肿瘤细胞信号转导,诱导肿瘤细胞调亡
Cetuximab与EGRF竞争结合,阻断肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞调亡
Bevacizumab与VEGFR结合,阻断肿瘤血管为细胞信号传导,抑制肿瘤血管生长,抑制肿瘤细胞
Trastuzumab与HER2 结合,阻断肿瘤细胞信号转导
作用与存在于B和T淋巴细胞上的CD52抗原,从而破坏淋巴细胞
用量用法
出于对安全的考虑,Zevalin治疗方案目前只被批准用于那些对其他治疗方案无效的患者
 
 
 
C—225与CTP—11联合或单独使用时推荐剂量为:首次注射剂量:400mg/m2   120min静注,最大注射速率为5ml/min;
每周维持剂量:250 mg/m2  60min静注,最大注射速率为5ml/min;
5mg/kg,每2周静脉注射1次,直至疾病进展。
用法建议:与5-fu为基础的一线化疗药物联合使用。
6-8mg/(kg·3周)
 
贮存条件
避光2℃—8℃,避免剧烈摇晃
避光2℃—8℃,避免剧烈摇晃
避光2℃-8℃,避免剧烈摇晃
避光2℃—8℃,避免剧烈摇晃
避光2℃—8℃,避免剧烈摇晃
避光2℃—8℃,避免剧烈摇晃
避光2oC-8oC,避免剧烈摇晃
 
规格
 
5mg×1支/盒
14mg×34.7ml   0.61MC×34.7ml
500mg:50ml/盒
2mg×50ml
100mg, 400mg
440mg:500ml/盒
 
剂型
 
注射剂
注射剂
注射剂
注射剂
注射剂
注射剂、粉针
 
注射剂
参考价格
 
5mg=3200美元
14mg×34.7ml=2000港元
         0.61MC×34.7ml=21500港元
500mg:50ml/盒= 19200港元
100mg:10ml×2支/盒= 7500港元
7100港元
100mg:4ml/盒= 7700港元
400mg:16ml/盒= 30000港元
22450港元
 
副作用和不良反应
可逆的骨髓造血抑制;75%使用该药进行治疗的人白血球和血小板减少,从而导致感染;其他副作用包括疲倦、畏寒、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐以及皮疹等
主要副作用是肝毒性,约14-24%的使用者导致肝病变与黄疸
短暂的血细胞计数抑制;也会出现虚弱、恶心、发热、感染和咳嗽,副作用程度为轻到中度
首发症候为发热和寒颤,随后有恶心、荨麻疹/皮疹、疲劳、头痛、瘙痒、支气管痉挛/呼吸困难、血管神经性血肿、暂时性低血压、心律失常等,偶有轻微和可逆性的血性副作用
呼吸困难、低血压;偶尔的空隙肺脏疾病( ILD )在用Erbitux治疗的患者中已被报告;
其它副作用包括疹(痤疮,疹,干燥的皮肤)、疲倦、发热、
便秘等
50%的受治者流鼻血;10-30%的血压升高,13-26%的血管栓赛;40-46%的有轻微尿蛋白;
有大肠癌受治者死于肺栓赛;肺癌受治者中有4人死于大量咳血。
增加了3-4%的重度心脏事件风险,包括心衰
发冷发热,少数情况下发生骨髓增生低下等血液毒性反应,甚至会有致命的过敏反应

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