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奈非那韦中间体的制备方法

供稿人:唐鹃  供稿时间:2005-12-21   关键字:奈非那韦中间体  合成  CAS  RN=159878-02-1  
奈非那韦(nelfinavir)是一种非肽类人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。是继沙奎那韦(Saquinavir)、利托那韦(Ritonavir)和英地那韦(indinavir)后,第四个于1997年3月14日被FDA批准用于治疗艾滋病(AIDS)的新药。
 
 
 
 
奈非那韦中间体,其分子式为C18H20ClNO3S,属手性化合物,于1994年才有公开文献报道,并被CA登录。化学物质登录号为:159878-02-1,化学文摘索引名称为(CA Index name):Carbamic acid,[(1R,2S)-3-chloro-2- hydroxy-1-[(phenylthio)methyl]propyl]-,phenylmethyl ester;其他文献有将该化合物命名为:(2S,3R)-N-CBZ-3-amino-1-chloro-4-phenylsulfanylbutan-2-ol或者((2S,3R)-N-CBZ-3-amino-1-halogeno-4- phenylsulfanylbutan-2-ol),中文译名:(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇,或者(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-卤素-4-苯硫基-2-丁醇,简称:氯醇或者卤化醇。以下分别为不同文献报道中涉及的化学结构式。
 
          
          
CN200310109278.4                                             WO02/064553
 
 
先将相关国内外公开发表的有关CAS RN=159878-02-1化合物合成的文献揭示如下:
 
1.标题:(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生产方法
出处:CNl626512A (申请日:2003年12月11日 公开日:2005年6月15日) 申请号:200310109278.4
申请人:上海安基生物科技股份有限公司
该中国发明申请公开了抗艾滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的一种生产方法。该发明的生产方法,工艺简便,原料易得,适于工业化生产,产品总收率达47%,产品光学纯度达98.5%,可用于合成奈非那韦药物。由于生产过程中不使用有毒的原料和有机溶剂,因此生产过程安全、可靠。
主权利要求:(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生产方法,其特征在于,包括如下步骤:(a)将三乙胺和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸有机溶剂中,在温度为-40~-20℃的条件下反应,再加入重氮甲烷的乙醚溶液反应,获得中间体化合物(2);所述的酸活化剂包括氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、氯甲酸酯或PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一种;其反应通式为:
 
(b)将HCl气体通入溶解有化合物(2)的有机溶剂中,在-20~-40℃的温度下反应,蒸去溶剂即得化合物(3);其反应通式为:
(c)将还原剂加入含有化合物(3)有机溶剂,在-20~-40℃的条件下反应,然后用无机酸酸化反应产物至pH=2~5,再采用常规的方法从反应产物中收集本发明的目标产物-(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇,所述还原剂包括KBH4或NaBH4,反应通式为:
 
 
 
 
上海安基生物科技股份有限公司在其公司网页上介绍了该公司生产的(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的性能指标:
指标
外观
白色针状结晶粉末
比旋光度
-71.2~-75.2°
熔点℃
105~115
化学纯度%
≥98.5(HPLC)
光学纯度%
≥98.5(HPLC)
对映体纯度%
≤0.3
 
2.标题:Process for preparation of halogenoalcohol derivatives
出处:WO02/064553 (国际申请日:2002年2月14日 国际公开日:2002年8月22日)
申请人:日本吴羽化学工业株式会社
该世界专利涉及卤化醇衍生物(I)(化学结构式如下)的制备方法,其中X为卤素。以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸(N-CBZ-S-phenyl-L-cysteine)为起始原料,通过新的活性酯和新的膦内鎓盐衍生出卤化醇衍生物I。具体实施例:将9.94gN-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶解在60ml二氧杂环乙烷中,用3.46gN-羟基丁二酰胺处理,在冰水中冷却至4℃,接着加入6.4g的碳化双环己基亚胺(DCC),该混合物保温7℃搅拌30分,生成N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸-N-羟基丁二酰胺(VI),收率98.4%;NaH(0.186g,60%浓度)用5ml正己烷洗涤两次,在10ml的二甲基亚砜(DMSO)中悬浮,接着加入1.03g的三甲基氧化锍碘中,搅拌10分钟,加热至55℃搅拌30分钟,获得二甲基氧化锍叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)(Corey试剂)。在溶液中加入10ml四氢呋喃(THF),冷却至-12℃,在1.0gVI溶液中加入5ml的四氢呋喃(THF),混合物在-12℃温度条件下搅拌1.75小时,生成化合物III,收率为83.6%;将0.78g III溶解于30ml乙酸乙酯(EtoAc),冷却至-20℃;在干冰-丙酮浴中保温于-20℃,用2.18N的HCl/乙酸乙酯滴定反应;边加热、边搅拌1小时至-10℃;然后加热至室温,再加热20分钟至78℃,生成氯甲基酮IV;将9.1g氯甲基酮IV加至含3.08g仲-丁基铝(aluminum sec-butylate)的50ml甲苯溶液中,搅拌至17℃,再加入25ml甲苯,该混合物搅拌4.5小时,生成纯度为96.7%的(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
截至2005年10月底,该世界专利尚未在中国公开。
 
3.标题:Preparation of (2S,3R)-1-chloro-2-hydroxy-3-amino-4- butanethiol derivatives as intermediate for HIV protease inhibitor nelfinavir
出处:WO99/54297 (国际申请日:1998年4月16日 国际公开日:1999年10月28日)
申请人:日本长濑产业株式会社
 
该世界专利公开了一种制备(2S,3R)-1-氯-2-羟基-3-氨基-4-丁烷硫醇衍生物的方法,该类衍生物可用作HIV蛋白抑制剂奈非那韦的中间体。以(2S,3R)-4-羟基-2,3-环氧丁酸盐为原料,通过9步化学反应,制备(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
截至2005年10月底,该世界专利尚未在中国公开,根据一般申请流程的周期推算,该项专利在中国获得授权的可能性极低。
 
4.标题:Enantioselective Synthesis of (2S,3R)-3-(N- Benzyloxycarbonyl)amino-1-chloro-4-phenylthiobutan-2-ol, a Central Intermediate of Nelfinavir
出处:Organic Process Research & Development 2002 6(1) 49~53
作者:Ikunaka, Masaya等
日本Gase & Co. Ltd.研发中心报道(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇(I)是合成奈非那韦(nelfinavir)的重要中间体,而奈非那韦则是已被证实对艾滋病有效的HIV抑制剂。对映选择合成化合物I,选用异抗坏血酸钠为手性原材料。由14种功能性基团组成的处理,(2S,3R)-4-羟基-2,3-环氧丁酸盐(Me (2S,3R)-4-hydroxy-2,3-epoxy butyrate),合成过程可以用色谱法纯化,获得结构式为化合物I,在严格立体化学控制下,总收率为17%。
 
5.标题:Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
出处:US5767316 (申请日:1996年11月18日 授权公开日:1998年6月16日)
专利权人:日本Ajinomoto Co. Inc.
该已获授权的美国专利涉及3-氨基-2-酮-1-卤化丙烷衍生物的制备。其中包括通式如下的化合物。
 
           文献5                         文献6
 
6.标题:Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)-4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof by crystallization
出处:WO99/06364 (国际申请日:1998年7月29日 国际公开日:1999年2月11日)
申请人:日本钟渊化学工业株式会社
该世界专利公开了纯化或分离(2S,3R)-1-卤素-2-羟基-3-(氨基保护基团)-4-苯硫基丁醇(通式如下)过程,或者通过结晶制备的上述化合物的光学对映体,其中X为卤素。结晶通过冷却或者浓缩的方法实现。该过程可以有效地去除非纯净物,例如其他光学对映体,通式I的收率为80~90%,适用于工业化生产。添加23.5g(i-Pr)2NH至n-BuMgCl的四氢呋喃溶液中(1.0mol/L,116ml),在50℃搅拌1小时,1小时后,在5℃温度条件下添加(2R)-2-N-(苄氧羰基)氨基-3-(苯硫基)丙酸酯20.0g、氯代乙酸钠13.5g和氯化镁11.05g至80ml四氢呋喃,搅拌混合10小时后制备获得3.96g的(3R)-1-氯-2-酮-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(苯硫基)丁醇(II);添加2.64g-丙醇至含1.02M21.6ml甲苯的DIBAG溶液中,室温搅拌1小时;然后添加II,混合物室温搅拌3小时,生成的混合溶液中含(2S,3R)-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(苯硫基)丁醇(III)79%(体积),(2R,3R)-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(苯硫基)丁醇(IV)3.5%(体积),(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(苯硫基)丁醇(V)0.2%(体积),(3R)-1-(苯硫基)-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基-丁醇(VI)3.9%(体积)。浓度为18%的5.44g粗品III中含有III74%(体积)、IV5.2%、V0.3%(体积)和VI3.5%,在PhMe/MeCN(9/1重量比)中从50℃经强力搅拌40分钟冷却至40℃,结晶,在40℃下保温30分钟,冷却至5℃保温2小时,过滤获得的晶体,用PhMe洗涤,在1~10mmHg真空度条件下真空干燥10小时,获得80%浓度的III,含98%(体积)的III、0.1%(体积)的IV、0.1%(体积)的V和0.2%(体积)的VI。
 
文献1与文献2均以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸为起始原料;
文献1与文献2报道的主要不同点:文献2以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸为起始原料,通过新的活性酯和新的膦内鎓盐衍生出卤化醇衍生物,而文献1以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸为起始原料,冷却到-20℃以下,与三乙胺反应,再慢慢加入重氮甲烷的乙醚溶液等步骤反应制备获得CAS RN=159878-02-1化合物。
 

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