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透明质酸钠凝胶及其相关产品制备应用的国内外主要专利文献导读

供稿人:杨薇炯  供稿时间:2006-7-12   关键字:交联透明质酸钠凝胶  透明质酸  透明质酸衍生物  医用生物材料  
透明质酸HA衍生物多糖链中含羟基、羧基和乙酰氨基三种能被衍生的官能团,用不同化学试剂和这些官能团反应得到不同的HA衍生物,由此决定了这些HA衍生物在医学领域中的不同作用。
 
国外一般常用羟基改性,以二乙烯基砜DVS为交联剂改性得到HA透明质酸钠凝胶产品,使HA凝胶拥有特殊的生物相容性和稳定性而成为医学应用上极好的产品。如美国LESHCHINER ADELYA K等申请的US2005142152专利和美国GENZYME CORP公司WO2005066215公开了一种粘弹性高、稳定性强、生物相容性好的交联透明质酸凝胶制备方法,其以细菌发酵透明质酸为原料,采用二乙烯基砜(DVS)为交联剂进行交联反应,该凝胶有良好的粘弹性、硬度和流变性等机械性能,用它制成的注射制剂或植入皮下组织的生物材料具有广泛的医学美容应用价值。改变了过去用动物组织鸡冠提取透明质酸原料制得的透明质酸凝胶制备方法。
 
此外,还可用甲(乙)醛、二羟甲基(乙基)脲、吖丙啶、聚异氰酸酯等交联剂,得到形状为粉末、薄膜涂层或流体的HA衍生物产品。这些透明质酸HA衍生物产品现已广泛应用于药物缓释基质、抗凝抗栓复合材料、软组织填充材料、防疤美容材料、组织工程支架等医用生物材料。
 
国内有关制备交联透明质酸凝胶的专利相对较少,主要是其相关透明质酸HA衍生物制备方法及应用的专利。中国专利CN1597704(江南大学)公开了以微生物发酵透明质酸为原料,采用发酵液加热、过滤去除菌体,添加蛋白酶去除蛋白质,使用超滤技术去除金属离子和小分子的有色物质的方法,具体工艺为加热除菌体、酶解、乙醇沉淀、络合、解离、乙醇沉淀、超滤、乙醇沉淀、洗涤脱水干燥、成品包装而制得成品透明质酸钠。
 
中国专利CN1537868(上海建华精细生物制品有限公司)公开了一种透明质酸或透明质酸钠的制备方法,该法取自于动物组织鸡冠提取,经粉碎处理后在一定温度下灭活,后用乙醇、生理盐水清洗,除去异蛋白和脂肪等杂质,再经胰蛋白酶一次添加酶解法酶解,用卤代烷吡啶盐纯化,最后用乙醇进行沉淀,获得高纯度的,可达医用标准的透明质酸或透明质酸钠。
 
发明专利CN1590444涉及一种透明质酸凝胶及其制备方法,它是将透明质酸作脱蛋白质处理,在酸性或碱性条件下用占透明质酸1-10wt%的缩水甘油醚在15-35℃恒温反应2-24h制得透明质酸凝胶。该发明制得凝胶产品可有效防止透明质酸原料的断链和降解,且保存期长,移植或注入体内显现良好的生物相容性和稳定性,村垫效果好。
 
此外,国外如日本、韩国等多家公司也在中国申请公开了有关透明质酸衍生物凝胶及制备方法和应用等多项专利(技术内容参见下表)。
 
透明质酸钠凝胶及其相关产品制备应用的国内外主要专利文献简介链接:
 
公开(告)号
申请日
公开(告)日
 申请(专利权)人
专利名称
1
CN1597704
2004.08.10
2005.03.23
江南大学
 
 主要技术内容
采用微生物发酵,加热去除菌体、酶解、乙醇沉淀、络合、解离、超滤等工艺制备透明质酸钠。
2
CN1537868
2003.04.18
2004.10.20
上海建华精细生物制品有限公司
 
主要技术内容
采用鸡冠中活性酶灭活处理、清洗预处理、酶解、卤代烷吡啶盐纯化、乙醇沉淀制备透明质酸钠。
3
  CN1590444
2003.09.05
2005.03.09
王捷;孟保东(北京)
 
 主要技术内容
对透明质酸作脱蛋白质处理,酸性/碱性条件下用占透明质酸1-10wt%缩水甘油醚15-35℃条件下恒温反应2-24h,制得透明质酸凝胶。
4
 CN1295838
 1994.08.26
2001.05.23
顾其胜(上海)
 
 主要技术内容
透明质酸钠制剂在心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科等手术中及鼓室成形式和防止术后肌腱粘连等新应用。
5
CN1694903
2003.05.21
2005.11.09
株式会社LG生命科学(韩国)
 
 主要技术内容
通过透明质酸或其阳离子盐与含胺基糖类化合物的酰胺化作用得到具有出色粘弹性的透明质酸衍生物凝胶。
6
CN1340080
2000.02.18
2002.03.13
电气化学工业株式会社
 
 主要技术内容
不经化学交联剂或化学修饰剂修饰,且浸入37℃中性水溶液中12h透明质酸溶出50%或更低透明质酸凝胶组合物。
7
 CN1207744
1996.11.14
1999.02.10
生化学株式会社
 
 主要技术内容
对有光反应交联基化学键合到透明质酸官能基上的光反应透明质酸衍生物进行紫外线辐射,使光反应相互交联基交联制备透明质酸凝胶。
8
 WO2005066215
2004.12.30
2005.07.21
GENZYME CORP (US); LESHCHINER ADELYA K (US);
 
 主要技术内容
以细菌发酵透明质酸为原料,采用DVS交联剂进行交联反应制得透明质酸钠凝胶,用作注射制剂或植入皮下组织生物材料。
9
US2005142152 
2004.12.30
2005.6.30
LESHCHINER ADELYA K等
 
主要技术内容
以细菌发酵透明质酸为原料,采用DVS交联剂进行交联反应制得透明质酸钠凝胶,用作注射制剂或植入皮下组织生物材料。
10
 US2004214793
2002.02.22
2004.10.28
HERMIDA OCHOA ELIAS HUMBERTO
 
主要技术内容
透明质酸钠凝胶制备方法及其作为医用生物材料在关节软骨组织损伤修复再生中应用。
11
CA2522133
2004.04.21
2004.11.11
 MUSCULOSKELETAL TRANSPLANT
FOU (US)
 
 主要技术内容
一种新型的透明质酸钠凝胶在关节软骨组织损伤修复再生医用生物材料应用。
12
US2004127459 
2000.10.24
2004.07.01
CLEAR SOLUTIONS BIOTECH INC (US)
 
主要技术内容
一种由透明质酸衍生物在水溶性溶液中,经两种不同功能交联剂作用,加溶剂、乳化剂等添加剂形成透明质酸钠微球液珠。
 13
WO03089476
2003.04.17
2003.10.30
GENZYME CORP (US);
CALIAS PERICLES (US)
 
主要技术内容
公开一种交联透明质酸钠凝胶制备方法,以多重功能的吖丙啶为交联剂交联反应制得,用作术后组织粘合及组织工程等医用生物材料。
14
US5532221 
1994.02.04
1996.07.02
 LIFECORE BIOMEDICAL INC (US)
 
 主要技术内容
公开采用含羧酸多聚糖的离子型交联剂制得的交联透明质酸钠凝胶用术后组织粘合及组织工程等医用生物材料。
 15
US5399351
1993.06.24
1995.03.21
 BIOMATRIX INC (US)
 
 主要技术内容
专利揭示一种由动物组织鸡冠提取透明质酸为原料,经乙烯基砜等交联剂化学改性制备具有良好生物相容性和粘弹性的交联透明质酸衍生物凝胶,研究其凝胶流变性等动力学性能。
16
US5099013
1990.11.16
1992.03.24
 BIOMATRIX INC (US)
 
 主要技术内容
涉及以动物组织鸡冠提取透明质酸为原料,经乙醛交联剂化学改性制备交联透明质酸衍生物凝胶。

 

 

参考文献:
11.Hary C,Baumann LS. A comparison of today's treatment options for soft tissue augmentation[J]. Skin and Aging, 1999,7:88.
12.Band PA. Hyaluronan Derivatives: Chemistry and Clinical Applications. The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hyluronan and its Derivatives 1998,p33-42.
13.赵乐军等,透明质酸钠交联凝胶的制备透析与人工器官2002,13(1),44-46.
14.蒋丽霞等,透明质酸及其衍生物在医学上的应用中国修复重建外科杂志 2000,14(5),315-318
 

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