第一情报 ---生物与医药

新一代头孢中间体GCLE国内外研发

供稿人:瞿丽曼  供稿时间:2006-10-16   关键字:头孢中间体  GCLE  
7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(简称GCLE)是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体,于上世纪80年代由日本研制出来,是继7-ACA、7-ADCA之后开发出的新型头孢菌素类抗生素母核。GCLE可以合成几十种头孢产品,特别是第三、第四代头孢产品,如头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢克肟、头孢吡肟、头孢布烯等。在以7-ACA为母核制备的头孢菌素品种中,有60%以上品种都可以用GCLE来生产,而且以GCLE为母核生产头孢菌素时,产品收率更高、生产工艺更简单、生产条件更温和、产品成本更低。由于GCLE的C3-氯甲基活泼的化学反应性给合成新型第三、第四代头孢类抗生素带来优于7-ADCA的反应特性,GCLE还可以用于合成多种新型的β-内酰胺类抗生素,如头孢唑啉、头孢尼西、头孢替安、头孢噻肟等。特别是在第四代头孢菌素如头孢地尼,头孢克肟,头孢他啶等的合成上比7-ACA有更大的优势。GCLE还能用于合成传统三大母核不能合成的新头孢类药物,如头孢丙烯等。
 
目前国内外医药企业对GCLE的市场需求680吨/年。国内只有几家机构如天津药物研究院、天津信汇制药有限公司、四川抗菌素工业研究所化学制药事业部研发、生产GCLE产品,产品供不应求。因此,GCLE与6-APA、7-ACA、7-ADCA、对羟基苯甘氨酸、头孢侧链、皂素、双烯等一起被国家经贸委列入急需支持发展的紧缺的医药中间体之一,从而成为医药工业的投资重点和结构调整的关键产品。本文主要介绍国内外GCLE的相关研究。
 
一、日本大冢公司

日本大冢公司的生产路线为:以青霉素为原料,经氧化反应得青霉素亚砜,酯化形成青霉素亚砜酯后,再与苯亚磺酸盐反应,开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体,然后电解含有硫酸的饱和食盐水,用其产生的氯化剂进行氯化,最后氨解闭环形成GCLE。其简易工艺流程见下图[1]
 
二、Eizai K. K.
 
该机构公开的GCLE的制备方法为:由7-氨基-3-羟甲基头孢烷烯酸经酰化得到7-苯乙酰胺-3-羟甲基头孢烷烯酸(收率89%),用碳酸钾成盐(收率100%),再经酯化得到7-苯乙酰胺-3-羟甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯,氯化得到粗GCLE(收率74%),重结晶得到精制GCLE(收率64%)。该方法的总收率为42% JP04066584(申请日:1990.06.11、公开日:1992.05.02)。
 
三、Nippon Chemical Industrial Co., Ltd.
 
该公司研究的GCLE可由以下反应得到:
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
以上反应式中,R1为取代或非取代芳烃,或取代或非取代多环基,R2、R3为取代或非取代芳烃,R4为有机基团,M为碱金属。该专利方法得到的GCLE的纯度为91.8% (JP2004002451(申请日: 2003.02.24 、公开日: 2004.01.8))。
 
四、Eilly Eli 公司
 
Eilly Eli 公司研究的GCLE的制备方法为:以2ml 1.85mo1/L的CH3Li,25mlTHF和2m1CH30H的混合溶液在干冰一丙酮浴中冷却至-80℃,加入0.15ml叔丁基次氯酸盐,再加入0.504g 7-(2-噻吩乙酰胺)-3-亚甲基头孢烷酸二苯甲酯和4mlTHF,20min内加完后,加入3ml乙酸,升温至0℃,将此混合物在真空中干燥,剩余物溶于CH2C12中,分别用5%HCl溶液、水和饱和NaC1洗涤该溶液,用无水Na2S04 吸水,真空中干燥得产品7-(2-噻吩乙酰胺)-7-甲氧基-3-氯甲基头孢烯酸二苯基甲酯。以THF为溶剂,l与DBU、Br2。在-80℃-0℃内反应,得到GCLE的收率为80%[1]
 
五、上海医药工业研究院
 
该研究院研制的GCLE,以青霉素为起始原料,经氧化、酯化、开环、氯化、闭环等反应制得,其化学结构中C3位具有化学活性较高的氯甲基基团,有利于制备临床应用的头孢类抗生素,为头孢类抗生素规模化生产开创一条新的道路。GCLE的总收率为50(w/w),纯度为97%。其中改进了氯化、闭环反应,有效控制了Δ2失活构体的产生,解决了安全生产的技术问题,探索出了成品纯化的有效方法。
 
六、南昌大学
 
南昌大学环境科学与工程学院徐俊英肖鉴谋等综合原有的GCLE合成路线,以青霉素G为起始原料,采用改进的Kukolja扩环法,先扩环生成3-环外双键化合物后,再以氯化亚砜为卤化剂直接得到3-卤代甲基头孢烷酯,这是一条以3-环外亚甲基头孢衍生物为原料合成GCLE的方法。合成工艺流程如下:
 
七、菏泽睿智科技开发有限公司
 
该公司公开的专利CN 03139051.X(申请日:2003.09.16、公开日:2004.09.01),提供一种粒度均匀、流动性好、易于溶解且在经济贮存条件下长期稳定的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)无定形体和晶体的混合粉末。该发明的GCLE无定形体和晶体的混合粉末可以通过使GCLE粗品通过熔媒纯化得到高纯GCLE,然后溶解于有机熔媒,把溶液喷粉干燥获得。该粉末可以作为多种头孢菌素的合成原料。
 
 
天津化学试剂有限公司孙金霞介绍7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是合成头孢菌素药物的新型中间体,它是以青霉素为原料,经氧化,酯化,氯化和氨解反应而制得。
 
参考文献
 
1. 赵美法;头孢中间体GCLE的生产现状与发展,化工科技市场2005,28 1137-41
 
2.Eizai K. K.,Eizai Kagaku K. K.,Preparation of -amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid esters as intermediates for cephalosporin antibiotics,JP04066584
 
3.Nippon Chemical Industrial Co., Ltd.,Preparation of crystals of 3-chloromethyl-3-cephem derivatives as intermediates for antibiotics,JP2004002451
 
4.上海医药工业研究院,青霉素G经化学转化为头孢菌素重要中间体GCLE,科技成果0201061462
 
5.徐俊英肖鉴谋等,青霉素合成新型头孢菌素中间体-GCLE研究,江西化工2004,2 60-63
 
6.菏泽睿智科技开发有限公司, 7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯粉末及其制备方法,CN03139051.X
 
7.孙金霞,新型的半合成头孢菌素中间体-GCLE,天津化工2002,6 39-40
 

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