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BMPs作用下心肌干细胞定向分化研究管窥

供稿人:路炜  供稿时间:2006-12-21   关键字:心肌干细胞(CSC)  分化  骨形态发生蛋白(BMPs)  心脏机能障碍  
心肌干细胞(cardiac stem cell,CSC)是具备特异性心肌分化潜能的多能干细胞,其来源有胚胎干细胞、骨髓干细胞、胚胎的心肌细胞以及脐带血干细胞。在体内外特定诱导条件下,CSC可直接向心肌、内皮和平滑肌等进行定向分化。
 
基因治疗心肌梗死是CSC细胞极具前景的应用领域之一。2005年美国CORNELL RES FOUND INC申请的世界专利WO 2006029084从哺乳动物骨髓中分离出新的表达Oct3/4的多能干细胞,是一种心肌细胞前体细胞,可分化成心肌细胞,对患者使用这种心肌细胞前体细胞可以治疗心脏机能障碍[1]
 
CSC向心肌的分化受到多种因素的诱导和调控,目前已知细胞因子、激素、药物、细胞间连接以及细胞内转录因子等都可参与调控CSC的心肌终末分化。一些研究发现,骨形态发生蛋白(BMPs)参与调节某些心脏转录因子的表达,对心肌干细胞的定向分化起重要作用。本文搜集了BMPs作用下心肌干细胞定向分化研究的文献报道并概述如下,希望对相关研究人员有所启发。
 
2002年日本东京大学医学研究生院Monzen K等人通过 P19CL6成心肌细胞系研究了骨形态发生蛋白(BMPs)及其下游分子的作用。证据表明,BMPs对心肌分化是不可或缺的,还通过心脏转录因子 Csx/Nkx2-5和GATA-4诱导分化。除了Smads和TAK1,转换生长因子-beta信号及其共同靶向ATF-2转录因子,在心肌细胞分化中具有关键作用[2]
 
2003年美国Texas大学卫生科学中心Ghosh-Choudhury N等人激活磷脂酰肌醇(PI)3激酶对心肌前体CL6细胞的调节作用。BMP-2增加了心肌前体CL6细胞中PI3激酶的活性,使肌原节肌球蛋白重链(MHC)和MEF-2A表达增加。此外,使用MEF-2 DNA识别元素作为探针,发现BMP-2刺激特定的蛋白-DNA复合物形成。受一种MEF-2-特定DNA元素驱动,BMP-2增加了报告基因转录,且与PI3激酶有关。MEF-2A异位表达增加了BMP-2转录,表明MEF-2A可能参与BMP-2对CL6细胞的自动调整。研究数据初步证明,BMP-2诱导的PI 3-激酶信号传导调节MEF-2A表达,并阐释了MEF-2A相关BMP-2转录机制[3]
 
2005年日本Yamaguchi医学大学Li TS等人试图通过心肌内ex vivo移植TGF-beta-预程序化CD117 (c-kit)-阳性(CD117+)干细胞来再生梗塞的心肌层。方法和结果:从GFP-转基因或正常C57/BL6小鼠的骨髓单核细胞中分离CD117+细胞,用TGF-beta培养,使CD117+细胞成肌分化。使用急性心肌梗塞模型,将未处理的(新分离的)或预程序化(5 ng/mL TGF-beta1 培养24小时)的CD117+细胞移植到心肌内。TGF-beta使肌浆球蛋白、肌钙蛋白、connexin-43、GATA-4和NKx-2.5表达增加,表明其诱导CD117+细胞成肌分化。组织学分析表明,移植TGF-beta-预程序化细胞后做心室前壁再生新的心肌,而未处理的CD117+细胞则没有。结论:TGF-beta通过上调GATA-4和NKx-2.5表达使CD117+干细胞成肌分化。因此,心肌内移植TGF-beta-预程序化CD117+细胞有助于心肌再生和心功能再生[4]
 
2005年复旦大学上海医学院谭玉珍等人也研究了BMP-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用及其信号传导机制。从SD大鼠骨髓中筛选MCSC,用BMP-2诱导向心肌定向分化.RT-PCR检测诱导前后BMP-2受体BMPRIA和BMPRII、心肌早期转录因子Nkx2.5和GATA-4以及cTnT mRNA的表达.免疫细胞化学标记诱导后细胞cTnT和Cx-43的表达;结论认为BMP-2通过BMPRIA和BMPRII的介导作用诱导骨髓源性心肌干细胞(MCSC)分化为心肌细胞[5]。BMP-2对心肌干细胞(CSCs)的分化起重要作用,其信号通过受体激活并经Smads、p38MAPK和PI-3K等3条信号通路转导,调节多种心肌转录因子的表达,进而诱导CSCs的终末分化。细胞内的BMP-2信号途径与其它信号途径形成网络,调控机制精密而复杂[6]
 
 
参考文献


[1] New isolated mammalian bone-marrow derived pluripotent stem cell expressing Oct3/4, useful for treating cardiac dysfunction e.g. myocardial infarction. WO 2006029084(申请日2005.09.02公开日2006.03.16)
[2] Monzen K, Nagai R, Komuro I. A role for bone morphogenetic protein signaling in cardiomyocyte differentiation. Trends Cardiovasc Med. 2002 Aug;12(6):263-9.
[3] Ghosh-Choudhury N, Abboud SL, Mahimainathan L, etc. Phosphatidylinositol 3-kinase regulates bone morphogenetic protein-2 (BMP-2)-induced myocyte enhancer factor 2A-dependent transcription of BMP-2 gene in cardiomyocyte precursor cells. J Biol Chem. 2003 Jun 13;278(24):21998-2005. Epub 2003 Mar 27.
[4] Li TS, Hayashi M, Ito H, Furutani A, et al. Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells. Circulation. 2005 May 17;111(19):2438-45. Epub 2005 May 9
[5]贺其志 谭玉珍等. 骨形态发生蛋白-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用. 解剖学报.2005,36(5).-498-502
[6]王新艳 谭玉珍. 骨形态发生蛋白-2诱导心肌干细胞定向分化的信号转导机制. 医学分子生物学杂志.2005,2(2).-111-114

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