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国内外PPARα/γ双激动剂研究概述

供稿人:路炜  供稿时间:2010-9-14   关键字:PPARα/γ双激动剂  过氧化物增殖激活受体  2型糖尿病  
过氧化物增殖激活受体(PPARs)属于核受体超家族,参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制。共有三种亚型:α、δ(β)和Y。其中PPARα主要表达在肝脏,负责参与游离脂肪酸(FFA)氧化相关基因的转录;PPARγ主要表达在白色脂肪组织,参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录。在骨骼肌PPARα和PPARγ都有表达,只不过表达量低。
 
噻唑烷二酮类化合物(TZDs)可通过激活过氧化物增殖激活受体γ(PPARγ)控制血糖和增加胰岛素敏感性,例如吡格列酮和罗格列酮。然而他们对脂质紊乱无明显作用,并且增加T2DM患者脂肪堆积和体重。另一方面,贝特类化合物如非诺贝特等可以很好的降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),贝特类药物主要激活PPARα而发挥作用。
 
PPARα和PPARγ激动剂都有益于2型糖尿病(T2DM)病人。导致T2DM病人致死和致残的主要原因是其并发症如心血管疾病。因此,研究和开发既可以治疗高血糖又可以改善脂质紊乱的药物很重要。理论上,PPARα/γ双激动剂可以很好的改善T2DM患者的糖脂代谢紊乱如高血糖,胰岛素抵抗,脂质紊乱。国内外一些大的制药公司纷纷开展PPARα/γ双激动剂的研究开发。
 
一、国外研发概况
 
施贵宝公司和默克公司合作开发的治疗2型糖尿病治疗药物muraglitazar(莫格他唑,Pargluva,BMS-298585)是第一个PPARα/γ双通道激动剂,Ⅲ期临床研究结果显示,该品显著地降低糖化血红蛋白(HbAlc)值,不良反应仅表现为体重增加等。施贵宝和默克已经于2004年12月下旬向FDA提交了本品的新药申请。2005年9月9日,FDA内分泌及代谢顾问委员会投票表决通过muraglitazar(Par-slava)与二甲双胍联用或单独使用治疗2型糖尿病的推荐议案。顾问委员会不推荐本品与磺酰脲类药物同时使用。
 
PPAR激动剂的研发存在巨大的风险,因为有肾毒性或致癌的副作用,有许多在研的PPAR激动剂药物被迫做更多的临床研究或终止研发。诺和诺德(Novo Nordisk)公司在临床前研究中发现PPARα/γ双激动剂Ragaglitazar(NN622/DRF2725,自DrReddy'Laboratories授让得到)与肿瘤(鼠的尿路膀胱肿瘤)有关,暂停了Ragaglitazar的III期临床研究。默克和日本杏林制药在动物长期毒性实验中发现,在研的PPARα/γ双激动剂MK-767可引起一种罕见的恶性肿瘤,因此公司终止了此药的Ⅲ期临床试验[i]。
 
阿斯利康公司(AstraZeneca)的tesaglitazar(Galida),在美国糖尿病协会(ADA)第65届科学年会上公布的Ⅱ期临床研究数据显示,该药的耐受性良好(不良反应取决于用药剂量),且对2型糖尿病患者的血糖控制呈剂量依存性,同时本品还具改善类脂异常作用。该药于2003年10月进入Ⅲ期临床研究。2006年阿斯利康制药公司停止了其双通道PPAR激动剂Galida(Tesaglitazar)的开发。阿斯利康制药公司称,涉及2245名病人的Ⅲ期临床试验数据没有证明该药和现有的2型糖尿病治疗药物相比有显著的优越性,特别是比较了其风险-利益评估结果。在临床试验中发现它会使血清肌酐上升,而肾小球滤过率下降。尽管这些副作用都是可逆性的,停药后即自行消失,和肾毒性也没有关联。但值得注意的是,以前的4个Ⅲ期临床试验(GALLANT6、7、8、9)和一个Ⅱ期临床试验(ARMOR)都出现了相同的问题。Galida曾经被分析认为如果在2008年上市,2012年的销售就可达到4.27亿美元[ii]。
 
2009年7月Roche AG资助研究了过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ共同激动剂阿格列扎对2型糖尿病患者心血管疾病发生风险的影响(SYNCHRONY):一项Ⅱ期、随机、剂量范围研究[iii]。SYNCHRONY研究旨在确定PPAR-α和PPAR-γ共同激动剂阿格列扎的降糖和调脂作用及安全性。验证实阿格列扎具有良好的安全性和有效性,该药的这一短期临床资料令人振奋,为进行Ⅲ期临床试验提供了充足的证据。基于该项试验的结果,瑞士罗氏公司宣布2009年下半年启动阿格列扎(PPAR双激动剂R1439)的Ⅲ期临床试验[iv]。
 
二、国内研发概况
 
国内主要有3个团队在研发PPAR双激动剂化合物,分别是中国科学院上海药物研究所发明的苯并吡喃类化合物(典型化合物如该项目研发的TG)、深圳微芯生物科技有限责任公司发明的非环1,3-二羰基化合物(典型化合物如西格列羧)和华北制药集团新药研究开发的苯并呋喃类化合物。
 
1、苯并吡喃类(T33及其衍生物)
 
2003年2月中国科学院上海药物研究所杨玉社等人发明了苯并吡喃类化合物或其盐类抗II型糖尿病药物,并提出中国专利申请CN03115507.3[v]和世界专利申请WO2004076437[vi]。同年,该研究团队发表论文介绍了这类新的苯并吡喃类衍生物的合成,以及用3T3-L1细胞评价它们的胰岛素增敏活性[vii],认为它的潜在胰岛素增敏活性强于罗格列酮。
 
2006年该研究团队报道了这类化合物对ob/ob鼠的抗糖尿病效果[viii]。T33降低ob/ob小鼠的高血糖、高胰岛素血症和高脂血症。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)表明,经T33治疗后ob/ob小鼠胰岛素抵抗状态明显得到改善。8mg/kg T33治疗20d后,腓肠肌中的甘油三酯含量显著下降。T33对肝脏中甘油三酯含量无影响,而罗格列酮则显著增加肝细胞脂质沉积。结论:PPARα/γ双激动剂T33有ob/ob小鼠的降血糖和胰岛素增敏作用。它有可能成为治疗2型糖尿病治疗的候选药物。
 
2008年中国科学院上海药物研究所杨玉社等人撰文报道其合成并评价了一系列苯并吡喃类衍生物作为PPARα/γ激动剂[ix]。化合物I(R=4-OMe)和II(R=4-OMe, 4-Me, 4-F)具有显著的PPAR g EC50值0.001mM,是优秀的全PPAR γ激动剂,功能效价分别强于II(R=H)和罗格列酮约130和20倍。化合物I(R=4-Ph, 3-OMe, 4-tBu) 和II(R=4-Ph)是PPARα/γ双激动剂,与其相应的阳性对照相比都给出相当或更强的PPARα/γ激动效果。

2、非环1,3-二羰基类(西格列羧)
 
2003.08深圳微芯生物科技有限责任公司申请的发明专利C03140230.5公开了一种非环1,3-二羰基化合物及其制备方法与应用,其结构如通式(I)所示,其中,环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、Q、Ar、n的定义同说明书。该类化合物作为核受体PPAR的双激活剂,即激活RXR/PPAR-α和RXR/PPAR-γ,可以用于治疗II型糖尿病及代谢综合症如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高血糖、高血胆固醇、动脉硬化、冠状动脉疾病及其他心血管疾病,并可以改善通常PPAR-γ激活剂所具有的副作用[x]。
 
2004年重庆大学化学化工学院分析化学系、深圳微芯生物科技有限公司等共同研究合成新的胰岛素增敏剂西格列羧[(2S)-2-[2-(4-氟苯甲酰)苯胺]-3-{[4-(2-咔唑-9-基)-乙氧基]苯基}丙酸]。方法:以4-氟苯甲酰环己酮、L-酪氨酸甲酯、1,2-二澳乙烷以及卡巴唑为原料,经3步反应合成目标化合物。结果:原料易得,反应条件温和,总收率达10.8%。结论:该方法合成路线短,操作简便,反应可控性好,适合于工业生产[xi]。
 
2006年5月中国协和医科大学(清华大学医学院)李平平的博士学位论文评价一个新的PPARα/γ双激动剂对MSG肥胖大鼠和自发性2型糖尿病KKAy小鼠的胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用,并对其机制进行研究[xii]。
 
2005年中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心包捷等人研究试验了小鼠灌胃西格列羧围产期毒性[xiii]。
 
2005年军事医学科学院野战输血研究所药物代谢与药物动力学研究室及该院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室孟志云、高月等人研究治疗糖尿病新药西格列羧长期毒性剂量下,原形药物在比格犬体内的毒代动力学,以评价西格列羧的全身暴露水平,确定暴露水平与给药剂量和性别的相互关系[xiv]。
 
2006年中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所孟志云等人研究建立比格犬血浆中西格列羧的定量分析方法,为药物代谢动力学研究提供技术手段。该方法专属性强,灵敏度高,精密度和准确度好,能够满足药代动力学研究的需要[xv]。
 
2007年中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所孙素娟等人选用自发性2型糖尿病KKAy小鼠为模型,从糖代谢、脂质代谢等方面来评价西格列羧对高血糖、胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用。结论:西格列羧在20mg/kg剂量下,能改善自发性2型糖尿病KKAy小鼠的胰岛素抵抗和脂质紊乱[xvi]。
 
3、苯并呋喃类
 
2007年6月华北制药集团新药研究开发有限责任公司路新华等人发明提供了一类新的化合物以及含有该类化合物或其可药用盐的药物组合物,并且提供了其制备方法。该类化合物具有过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs)中PPARα/γ双激动剂的活性,可用于制备治疗包括人在内的动物的糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症、代谢综合症和肿瘤等疾病的药物,并提出中国专利申请CN200710062163.2[xvii]。
 
 
 
 
 
参考文献:

[i]张建忠.糖尿病治疗药PPAR激动剂的一些情况.http://bbs.tnbz.com/thread-6866-1-1.html(下载日期2010-9-10)
[ii]开发PPAR多通道激动剂须谨慎.http://www.51qe.cn/med/yxxz/59036.html(下载日期2010-9-10)
[iii] Robert R Henry, A Michael Lincoff , Sunder Mudaliar, et al. Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-α/γ agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (SYNCHRONY): a phase Ⅱ, randomised, dose-ranging study. The Lancet, Volume 374, Issue 9684, Pages 126 - 135, 11 July 2009
[iv] Roche to commence phase III trials with innovative treatment designed to lower cardiovascular risk in diabetes patients with recent heart attack. Basel, 9 June 2009. http://www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2009-06-09.htm
[v]中国科学院上海药物研究所. 苯并吡喃类化合物、其制备方法和用途. CN03115507.3(申请日2003.02.24公开日2003.10.01)
[vi] SHANGHAI INST MATERIA MEDICA [CN]. BENZOPYRAN COMPOUNDS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND THEIR USE. WO2004076437 (申请日2003.02.26公开日2004.09.10)
[vii] Tang, Lei; Yu, Juanhong; Leng, Ying; et al. Synthesis and insulin-sensitizing activity of a novel kind of benzopyran derivative. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(20), 3437-3440 (English) 2003
[viii] Hu, Xi; Feng, Ying; Shen, Yu; et al. Antidiabetic effect of a novel non-thiazolidinedione PPAR g/a agonist on ob/ob mice. Acta Pharmacologica Sinica, 27(10), 1346-1352 (English) 2006
[ix] Yu, Juanhong; Tang, Lei; Yang, Yushe; Ji, Ruyun. Synthesis and evaluation of a series of benzopyran derivatives as PPARα/γ agonists. European Journal of Medicinal Chemistry, 43(11), 2428-2435 (English) 2008
[x]深圳微芯生物科技有限责任公司. 具有降糖降脂活性的非环1,3-二羰基PPAR双激活化合物及其药用制剂的制备方法. CN03140230.5(申请日2003.08.18公开日2004.07.28)
[xi]兰玉坤; 马保顺; 尹子卉 等. 新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成. 中国新药杂志;Chinese New Drugs Journal;2004年 08期
[xii]李平平. PPAR α/γ双激动剂西格列羧对胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用及其作用机制研究. 中国协和医科大学博士学位论文, 20060501
[xiii]包捷 李海艳 安嘉琳. 小鼠灌胃西格列羧围产期毒性试验. 生殖与避孕.2005,25(4).-250-250
[xiv]孟志云 高月 朱晓霞等. 比格犬口服西格列羧的毒代动力学. 中国药理学与毒理学杂志.2005,19(6).-448-451
[xv]孟志云 朱晓霞 孟湘明 等. HPLC法测定比格犬血浆中西格列羧的血药浓度. 药物分析杂志.2006,26(3).-291-293
[xvi]孙素娟 李平平 申竹芳. 西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^y小鼠胰岛素抵抗及脂质紊乱的改善作用. 中国药理通讯.2007,24(3).-41-41
[xvii]华北制药集团新药研究开发有限责任公司. 新的PPARα/γ双激动剂及其制备方法和用途. CN200710062163.2(申请日2007.06.15公开日2008.12.17)

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