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全球干细胞研究趋势:进程加速、困难尤存

供稿人:姚恒美  供稿时间:2012-6-29   关键字:干细胞  研究趋势  

作为现代生命科学的焦点前沿和现代再生医学的主导方向之一,干细胞的美丽前景毋庸置疑。十多年来,干细胞研究在争议声中奋力前行,已成为发展最迅速的热点领域之一。随着相关政策的日趋积极,科学界预言未来若干年将是干细胞研究的黄金期。科学界同时告诫人们必须清醒地看到,在实现应用之前,干细胞之路仍然荆棘重围,很多科学问题有待持续而深入地探索予以突破。

干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能,是研究细胞生物学基础科学问题的理想细胞模型,并为解决难治性疾病提供了一种全新手段,推动着再生医学的变革。自1998年威斯康辛大学的詹姆斯·汤姆森(Thomson JA)等人在《科学》(science)杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系之后,干细胞研究在全球范围引起各界高度关注。十多年来,在各方利好预期和主要国家政策推动,以及全球数十万科研人员的共同努力下,干细胞研究发展迅速,逐渐形成了胚胎干细胞与成体干细胞两大研究阵营,而近年来新崛起的诱导多能干细胞(iPSc)和细胞重编程(Reprogramming)、直接转分化,以及肿瘤干细胞等方向也吸引了越来越多的研究力量和巨额资金的投入。
 
根据对PubMed数据库中的干细胞文献(题名/摘要中出现“stem cells”)进行检索,结果显示,在1998-2010年期间,全球干细胞研究文献量扩增了6.6倍,其中2006-2010年的文献量占到了总量的65.2%。主要国家文献量呈加快增长之势,其中中国和韩国的增速更为迅猛,近五年的文献量分别占各自总量的80.6%和80.1%(见图)。
 
对权威的《干细胞》(Stem cells)杂志上不同研究方向文章的统计显示,近年来各国科学家关注的研究重点主要集中在胚胎干细胞/诱导多能干细胞、组织特异性干细胞、再生医学、干细胞技术(表观遗传学、基因组学、蛋白组学和代谢组学等)以及转化与临床研究。

图、近年PubMed数据库中主要国家干细胞研究文献量变化情况

 
一、iPS细胞和直接转分化新途径接踵出现,前景仍待确定
2006年,日本京都大学教授山中伸弥(Shinya Yamanaka)等人在《细胞》(Cell)杂志上报道通过转染四种转录因子将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞(iPS)。2007年,山中伸弥和詹姆斯·汤姆森又分别在《细胞》和《科学》杂志上宣布他们利用基因改造手段,建立了人类iPS 细胞系。由此,科学界正式提出“诱导多能干细胞”(iPS)的概念,即通过细胞内部重新编程,使成体干细胞具备胚胎干细胞的功能。iPS 细胞和重编程技术绕开了困扰胚胎干细胞研究领域已久的伦理问题,也为解决干细胞移植中的免疫排斥问题开辟了新的途径,先后入选2008年《科学》十大突破和2009年《自然·方法》十大技术等,成为当前全球干细胞领域最热的研究方向。目前,科学家们正致力于将成体干细胞编程的理念付诸到推动再生医学的革新中,并在体细胞的选择、转录因子的组合和数量、病毒载体、筛选条件、小分子化合物等方面进行完善。但随着研究的深入,iPS细胞暴露出的多向分化能力的差异,尤其是在定向分化过程中存在的异质性问题,成为iPS技术的主要障碍。包括山中伸弥和汤姆森在内的一些科学家近期陆续在《自然》等重量级期刊上发表多篇研究论文,指出iPS细胞转化能力较弱,且存在致癌性、效率低、病毒载体欠安全以及移植后存活率低等潜在问题,研究有可能陷入瓶颈阶段,若付诸临床应用需突破重围。
 
当iPS方向遭遇质疑的时候,另一个新的被称为“直接转分化”(direct conversion)途径出现了,可能为干细胞再生医学带来希望。以往的干细胞研究一直关注于特定胚层细胞类型之间转分化现象(transdifferentiation),而直接转分化则实现了跨胚层细胞系之间的细胞转分化。2010年1月,美国斯坦福大学干细胞和再生医学研究所研究员马里厄斯·韦尼宣布,他们在实验中绕过诱导多功能干细胞这一步骤,首次直接将实验鼠皮肤细胞转化为神经细胞,成果发表在《自然》杂志上。2011年5月,该团队又成功将人皮肤细胞成功直接转化成功能性神经元,为治疗大脑和神经性疾病带来巨大希望。但需要注意的是,目前还未见比较直接转分化细胞与胚胎干细胞分化形成细胞及成体细胞之间差异的报道,直接转分化细胞移植的临床价值仍有待考证。
 
二、胚胎干细胞地位不可取代,研究聚焦多能性维持和定向分化
严格的说,胚胎干细胞(ES)是唯一能分化成人体全部220种细胞的全能干细胞,这是个无可替代的金标准。目前,ES的重点研究方向已从前期的建系逐渐拓展到多能性维持和定向分化的分子机制研究。
 
众多研究发现,不同的信号通路、转录因子及其通过激活胚胎干细胞特异性表达谱对维持ES的多能性、自我更新发挥着关键作用。目前研究较多的信号通路有白血病抑制因子(LIF)信号通路和骨形态发生蛋白(BMP)信号通路等,转录因子包括Oct4、Sox2、Nanog、Ronin等。研究人员也在胚胎干细胞定向诱导分化成胰岛素分泌细胞、肝样细胞、血管内皮细胞、神经细胞、心肌细胞、成骨细胞等方面取得显著进展。
 
近期,科学家在胚胎干细胞多能性维持上又获得了多项新进展,如2010年12月美国伊利诺大学研究人员在《公共科学图书馆•生物卷》(PLoS Biology)杂志上发表论文,称他们利用一种软凝胶培养小鼠胚胎干细胞(mESCs)可使细胞长期维持在多能状态,且无需加入昂贵的生长因子,这种软基质能在很长一段时间内维持同质克隆的生长。 
 
三、成体干细胞进入临床医学,应用前景看好
成体干细胞被认为更接近实际应用。诸如造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞等,由于其来源不涉及“胚胎”这一伦理学的焦点,研究不受限,更容易取得突破,已成为再生医学的重要组成部分。
 
造血干细胞(HSC)移植已成为最先用于临床治疗白血病等恶性血液病和多种遗传性疾病的有效手段,每年全世界移植病例数都在增加,移植患者无病生存最长的已超过30年。但是,造血干细胞的供体、移植后出现危象的相关免疫学问题及其解决方案等依然是迫切需要解决的热点问题。
 
间充质干细胞(MSC)因具有可分化成如脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞等多种细胞的能力而被称为多能干细胞,普遍为业界看好。由它分化获得的人造骨和软骨可以作为生物材料,在动物模型上已显示出良好的治疗效果。间充质干细胞还可以通过调节免疫反应用于治疗自身免疫性疾病(多发性硬化症、系统性红斑狼疮等)或由骨髓移植引起的移植物抗宿主反应等。
 
基于神经系统在生命活动中的轴心作用,以及神经系统疾病长期缺乏有效治疗方案,神经干细胞是临床突破的又一重点对象。神经干细胞不仅能分泌大量神经营养物质和诱导因子,诱导激活内源性神经干细胞,还可以通过移植直接代替脑内已经死亡的神经细胞,在临床上可用于治疗帕金森氏症、亨廷顿氏症、脑外伤、脑卒中后遗症、脑梗塞等。近期,美国科学家开发出从人类大脑中分离神经干细胞的高精度方法,向治疗神经系统疾病迈出重要一步。
 
四、肿瘤干细胞假说拓展肿瘤研究新视野,未来探索之路漫长
肿瘤干细胞假说是近年来出现的关于肿瘤发生的新理论。早在150年前,有病理学家推测肿瘤来源于发育过程中某些潜伏的胚胎残余组织。随着相关研究的深入,到上世纪70年代,有研究人员提出肿瘤是干细胞分化成熟被抑制的结果。1997年,Dick实验室首次分离到急性髓白血病干细胞,从此肿瘤干细胞研究进入业界视野并逐渐升温。
 
肿瘤干细胞假说的主要观点是,肿瘤组织内有少量可以自我复制的肿瘤干细胞,肿瘤干细胞是肿瘤异常增殖、侵袭、转移、耐药以及复发等的根源,清除肿瘤干细胞就可治愈癌症,但用药物很难杀灭肿瘤干细胞。目前,研究人员已经在白血病、乳腺癌、脑癌等多种肿瘤组织中分离出了相关肿瘤干细胞。
 
总体上,肿瘤干细胞研究尚处于起步阶段。近五年来这个方向取得了一系列重要进展。2006年,《自然》封面曾刊登霍华德休斯研究院(HHMI)研究人员论文,他们发现重要肿瘤抑制因子PTEN在正常干细胞和肿瘤干细胞中的不同作用,并有可能将其用于研制治疗白血病等疾病的药物。2007年,《自然·遗传学》一文对正常干细胞转变为肿瘤干细胞,以及肿瘤干细胞引发肿瘤形成的机理进行了阐述。2009年,《癌细胞》上发表了首次解析肿瘤干细胞在缺氧条件下的分子生物学机制的文章。2010年,《自然·方法》上刊登了一种无需生物标记物就能分离肿瘤干细胞的新方法等等。
 
尽管肿瘤干细胞的发现使人们对肿瘤有了进一步的认识,但肿瘤干细胞还存在很多问题有待探讨,甚至该假说本身的正确性在业界也存在着争议,而距离将这一理论应用于临床治愈肿瘤则更有很长的路要走。首先,肿瘤干细胞的起源之迷一直悬而未决,这直接影响了整个研究的进程。其次,在诊断方面,尚未找到真正能准确检测出肿瘤干细胞的标记物。此外,在治疗方面,尚未找出针对肿瘤干细胞治疗的特异性靶点,而这一步是治愈肿瘤的关键。

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