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磷酸骨钙水泥(CPC)研发及应用现状

供稿人:陈晖  供稿时间:2004-10-20   关键字:磷酸骨钙水泥(CPC)  载药  专利  
人体硬组织修复材料研究和开发是全球关注的热点,其中磷酸骨钙水泥(CPC)因其具有良好的生物相容性、骨传导性、可降解性、可塑性以及反应不产热,而逐步应用于临床,如骨科、脑外科、胸外科、五官科、整形外科及牙科等涉及的骨缺损填充。然而,在应用的过程中,也发现该材料强度较低,只能在非负重或低负重部位使用。因此,目前该领域的研究方向之一是对CPC材料的增强。此外,对CPC载药缓释体系的研究也成为该领域的热点。下文将就CPC的研发及其应用现状以及相关专利作一介绍。
 
(1)CPC制备与性能研究方面
四川大学化学工程系何菁萍等采用丙烯酸和衣康酸的共聚物与自制磷酸钙粉末反应制备骨水泥。用自凝牙托水对类磷酸四钙(TTCP)粉末进行表面改性后所制备的骨水泥,初凝时间为4.5min,终凝时间为8.5min,抗压强度可达42MPa。采用类TTCPα-磷酸三钙的混合粉料制备的骨水泥,初凝时间为5.5min,终凝时间为11.0min,抗压强度可达43MPa[1]。
荷兰E.J. Blom等通过添加生长因子rhTGF-beta1改善CPC的骨再生性能。在其实验中,增强的CPC耐压强度由标准的18Mpa提高到28Mpa。作者还研究了加强CPC的载药特征[6]。
 
(2)CPC载药缓释体系的研究及其应用
复旦大学附属中山医院骨科王传军等评价自固化磷酸钙骨水泥CPC载药妥布霉素及植入兔体内后的CPC生物降解特性。其方法是把CPC棒和妥布霉素CPC药棒植入兔股骨,观察其界面组织学等变化。结果表明,通过3个月观察,发现CPC棒和CPC药棒有部分被吸收现象,并且药棒中有新骨形成。这表明载药后的磷酸钙骨水泥仍然具有生物降解特性和骨转导作用[2]。
第四军医大学西京医院全军骨科研究所孙明林等研制了CPC/BMP复合人工骨,检测其理化特性及缓释作用。首先,制备CPC/BMP及CPC骨块,扫描电子显微镜观察表面结构,用材料力学实验方法测定不同凝固时间的抗压强度和弹性模量的变化。测定孔隙率和体外溶解度,并以庆大霉素为例研究了CPC作为载体的缓释作用。结果表明,结晶后的材料呈多孔状结构,BMP呈微球状分布在孔隙间。测定的孔隙率为44.5%。骨块在体外实验有一定的溶解度。最初24h内,凝固时间与抗压强度和弹性模量成正相关,凝固2h后抗压强度达到极限强度的50%以上。24h基本达到最高强度,分别为51.0MPa和60.6MPa。对庆大霉素的释放可持续20d以上,20d累计释放出实验总量的84.5%。因此,材料多孔状结构利于骨生长,同时具有理想的力学强度、缓释作用和一定的溶解度,可望用于临床骨缺损的修复[3]。
日本神户药科大学M. Otsuka等介绍了一个新的药物缓释系统,该系统是基于自组装的、由磷酸四钙及磷酸二钙形成的、具生物活性的水泥,并且以牛胰岛素、牛蛋白作为多肽药物模型进行测试。在pH7.40和37℃条件下,药物缓释达3周以上[4]。
日本大阪C. Hamanishi等研究了自组装磷酸四钙(TTCP)-二水化磷酸氢钙(DCPD)磷灰石对羟基磷灰石强化后负载万古霉素(VCM)。含1%VCM的骨水泥中,VCM向PBS的有效释放能够延续2周;而含5%VCM的骨水泥有效释放能够延续9周。从自组装的TTCP-DCPD磷灰石水泥中VCM的缓释能够用来治疗耐甲氧西林的金色葡萄球菌(MRSA)感染所致的骨髓炎 [5]。
 
(3)与CPC相关的专利
华东理工大学的刘昌胜等相继获得了多项与CPC相关专利,如CN1193614  (公开日1998.09.23)、CN1307908(公开日2001.08.15)、CN1446590(公开日2003.10.08)、CN1446589(公开日2003.10.08);国外的相关专利有WO03093196 (公开日2003.11.13)等。简要介绍专利CN1446590、CN1446589以及WO03093196如下:
专利CN1446590 “新型聚肽/磷酸钙复合骨水泥”涉及一种聚肽增强磷酸钙骨水泥有机无机复合体。该发明采用生物相容性好、可降解的聚肽、聚肽的接枝和嵌段共聚物作为增强体原料,在不改变磷酸钙骨水泥自行固化特性的同时,提高了磷酸钙骨水泥的抗压强度等力学性能,同时还可引入活性因子和药物并控制释放,促进骨的快速愈合,或在填充修复缺损的同时达到进一步治疗的目的,是一种具有广阔应用前景的新型的有机无机复合人体硬组织修复材料。
专利CN1446589 “药物控释功能磷酸钙骨水泥及其在临床上的应用”公开了一种药物控释功能活性人工骨及其在临床上的应用。这一发明的磷酸钙骨水泥主要由多孔磷酸钙骨水泥和治疗有效量的药物微胶囊组成,所包含的囊芯包括抗菌药、抗肿瘤药、抗消炎镇痛药和抗结核药以及在无配伍禁忌下的复合药物等。将壁材和囊芯制备成药物微胶囊,与多孔磷酸钙骨水泥粉末混合包埋,即获得具有可控缓释功能的多孔载药磷酸钙骨水泥。体外模拟试验表明,载药多孔磷酸钙骨水泥在体外释放药物的程度是较为充分的,24小时内释放最快,在6周内一直维持有效的药物水平,8周后释放近80%,既具有骨缺损填充修复作用,又具有药物缓释治疗效果,可用于慢性骨髓炎治疗、植入部位感染预防以及骨肿瘤切除后的复发预防。
专利WO03093196“Method of Preparing Porous Calcium Phosphate Granules”涉及用NaCl porogen技术制备大孔性磷酸钙颗粒的方法,在该颗粒中磷酸钙自组装水泥粉末与30~80%(重量比)的NaCl混合。磷酸钙颗粒包含大孔、微孔,孔之间相互沟通,多孔性达40%强,与人类骨具有相同的矿物质。这种颗粒可以作为修复骨头的替代性物质、载药物质以及缓释系统。
 
【参考文献】
1.  聚合磷酸钙骨水泥的制备和性能研究.四川大学学报:工程科学版.2001,33(2).-43-46
2.  载药妥布霉素人工骨(磷酸钙骨水泥)修复骨缺损的动物试验. 复旦学报:医学科学版.2001,28(6).-473-475
3.  磷酸钙骨水泥/BMP复合人工骨的理化性能及缓释作用. 第三军医大学学报. 2001,23(7).-800-802
4.  A novel skeletal drug-delivery system using self-setting calcium phosphate cement. 3. Physicochemical properties and drug-release rate of bovine insulin and bovine albumin. J Pharm Sci. 1994 Feb; 83(2): 255-8.
5.  A self-setting TTCP-DCPD apatite cement for release of vancomycin. J Biomed Mater Res. 1996 Fall; 33(3): 139-43.
6.  Transforming growth factor-beta1 incorporation in a calcium phosphate bone cement: material properties and release characteristics. J Biomed Mater Res. 2002 Feb; 59(2): 265-72.

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