创新药物靶点GABA的研究进展

一、GABA概述

GABA（γ-氨丁酸）是一种四碳非蛋白质氨基酸，广泛分布于整个生物有机体中，包括植物、动物和微生物。GABA化合物于1883年首次合成，当时被认为是植物和微生物中的代谢物。随后的研究表明，GABA是哺乳动物中枢神经系统的主要抑制性神经递质，对于人体减轻压力和增强睡眠具有重要的作用，同时也对于高血压、糖尿病、癌症、炎症等疗效显著。此外，GABA也是一系列无脊椎动物门的神经递质，包括节肢动物，棘皮动物等。在美国，GABA作为许多膳食补充剂的成分销售使用。

GABA分子式是C₄H₉NO₂，一种结晶物质，白色至浅黄色，易溶于水，但不溶于或难溶于其他溶剂。在植物中普遍存在，主要由谷氨酸通过谷氨酸羧化酶合成，许多食用和药用植物含有不同水平的GABA。例如，在番茄果实中，随着果实的成熟GABA积累，直到成熟阶段，此时其分解代谢加速。燕麦、小麦和大麦等谷物已被证明含有GABA。在一些发酵食品中，含有更高水平的GABA。据报道，韩国传统食品泡菜含有2667至7225毫摩尔GABA/g，其他乳酸发酵食品，如腌制肉类和奶酪，也含有大量的GABA。自从人们开始食用发酵食品以来，人类一直在发酵食品中接触GABA。

图1 γ-氨基丁酸（GABA，4-氨基丁酸）

在动物中，GABA是通过GABA分流途径由谷氨酸合成的，如图合成由L-谷氨酸脱羧酶（GAD）在磷酸吡哆醛（维生素B6的活性形式）的帮助下催化，作为辅助因子。GABA被γ-氨基丁酸转氨酶代谢为中间代谢物琥珀酸半醛，然后可还原为γ-羟基丁酸酯或氧化为琥珀酸，最终转化为CO₂和通过柠檬酸循环的水。

图2 GABA分流途径

二、GABA临床研究进展

GABA的生理作用与调节突触传递、促进神经元发育和松弛、预防失眠和抑郁有关。已在临床研究中广泛研究用于包括治疗失眠，高血压，和压力等疾病，并作为一种增效物质来增加生长激素（GH）。

1. 神经系统疾病

神经系统疾病与部分大脑或神经系统功能障碍有关，导致身体或心理症状。它包括癫痫、阿尔茨海默病、脑血管疾病、多发性硬化症、帕金森病、神经感染和失眠。已有研究表明GABA可以抑制神经变性，改善记忆力以及大脑的认知功能。Okada等人研究了富含GABA的水稻胚芽对失眠、抑郁和自主神经紊乱的疗效。同时Yamatsu等人报道了GABA给药显着缩短了睡眠潜伏期，增加了总非快速眼动睡眠时间，表明GABA在预防睡眠障碍中的重要作用。这些结果表明使用富含GABA的功能性食品可以改善抑郁，失眠，认知障碍和记忆力减退。

表1 GABA对于神经系统疾病的预防作用

2. 高血压

目前已知高血压与多种疾病相关，如缺血性和出血性脑卒中、心肌梗死以及心肾衰竭。研究发现血管紧张素转换酶（ACE）是控制高血压的治疗靶点之一。GABA在研究中发现其具有高ACE抑制活性，并且在多种不同实验研究中报道了GABA的抗高血压活性。发现GABA的降压作用是由于通过激活GABA减弱交感神经传递B突触前或神经节部位的受体而产生的。

3. 氧化

自由基含有一个或多个由生物体和外部来源产生的不成对电子。高水平的自由基会导致人体组织和细胞受损，导致人体衰老和各种疾病。因此，食用具有高抗氧化作用的天然产物有助于预防自由基引起的疾病。GABA能够在脂质过氧化过程中捕获反应性中间体，并在生理条件下容易与丙二醛反应，具有抗氧化作用。此外，富含GABA的发芽糙米提取物在无细胞培养基和后处理培养基中能够大量清除羟基自由基和硫代巴比妥酸反应性物质，表明其在直接和间接作用中的自由基清除能力。

4. 炎症

炎症反应是由物理损伤、紫外线照射、微生物入侵和免疫反应等多种因素的刺激引发的。它与大量促炎介质（如细胞因子、NO和PGE）的产生有关。值得注意的是，GABA能够通过减少促炎介质的产生和改善炎症症状。研究表明GABA能够抑制淋巴细胞和胰岛β细胞中的炎性细胞因子产生，具有抗炎作用。