代糖对健康的影响（三）——与心血管疾病的关系

代糖食品有助于身体健康的证据好坏参半。许多小型研究都暗示了潜在的健康问题，包括患癌症、肾病和心脏病的风险较高。现在，两项新的大型研究发现人工甜味剂与中风、心脏病和心血管疾病风险增加之间存在潜在联系。

法国科学家利用一项基于互联网的大型营养研究——NutriNet Santé队列研究帮助阐明人工甜味剂（artificial sweetener）如何影响心脏，其研究结果于2022年9月7日由BMJ在线发表[1]。这一研究参与者103388人，其中79.8%为女性，平均年龄42.2岁。研究使用交互式24小时在线膳食记录工具评估参与者对人工甜味剂的膳食摄入和消费。参与者被要求记录所消费的工业产品的商业名称和品牌，并使用三个大规模食品成分数据库提供的成分列表来确定每种食品和饮料中的食品添加剂，包括人工甜味剂。研究还同时收集参与者的其他重要信息，包括生活方式、健康习惯和病史等。在平均持续九年的随访期间，参与者每年收到两次健康调查问卷，并被要求报告所有新的健康检查、健康问题或治疗经历。

数据显示，超过三分之一（37.1%）的参与者摄入过人工甜味剂，其平均摄入量为42.46毫克/天——约相当于一包餐桌甜味剂或100ml无糖汽水的含量。人工甜味剂的主要摄入途径是作为日常饮食习惯而定期食用的产品，包括人工甜味剂饮料、餐桌甜味剂和乳制品。这一研究结果揭示，人工甜味剂（尤其是阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖）的摄入会使总体心血管疾病（包括心脏病）风险增加9%，使中风风险增加18%。不同类型的人工甜味剂与心血管疾病风险之间的关系存在差异，阿斯巴甜的摄入与脑血管事件风险增加有关，而安赛蜜和三氯蔗糖的摄入则与冠心病风险增加有关。

这项研究通过其大样本量、前瞻性的实验设计对所有膳食来源中的人工甜味剂进行全面评估，NutriNet-Santé队列还包括参与者消费食品的商业名称和品牌详细信息，这使得对人工甜味剂摄入量的评估更加准确。此外，用于研究的饮食记录通过与专业营养师的访谈以及针对能量和营养摄入量的血液和尿液生物标志物进行了验证。然而，正如所有观察性研究一样，这一研究的结果并不能证明因果关系，因为其他因素可能才是产生这一相关性的原因。例如，与不使用人造甜味剂的人相比，往往是那些有较高体重指数、体力活动较少，并且遵循减肥饮食方案的人，会更倾向于选择摄入人造甜味剂而非蔗糖。高血压和高胆固醇患者可能在医生建议下开始关注体重，并改喝添加人造甜味剂的无糖饮料，后者却被指责为这类高风险人群患心脏病的罪魁祸首。为控制此类反向因果问题，研究人员排除了在随访前两年发生的心血管疾病事件，并测试了基线身体质量指数、减重饮食和随访期间体重变化的调整模型。此外，该研究使用多重插补方法处理协变量的任何缺失值。

该研究结果表明，人工甜味剂虽然被广泛用于全球数千种食品和饮料品牌中，但并不应被视为蔗糖的健康和安全替代品，这也与多个卫生组织立场一致。科学界仍需要进一步进行设计良好的大规模前瞻性研究，以确认上述结果，并澄清产生这一关联的生物学机理。

今年2月，《Nature Medicine》发表的一项研究[2]揭示了常用代糖赤藓糖醇与重大不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE：包括死亡、非致命性心肌梗死或中风）之间的关联，并尝试对其中的作用机理进行探究。这项研究是在接受心脏风险评估或选择性心脏评估的多个患者队列中结合非靶向和靶向代谢组学分析进行的。最初的非靶向代谢组学研究是对来自接受选择性心导管插入术的稳定受试者发现队列（n=1157）的血浆样本进行的，以识别与心血管疾病（CVD）相关风险有关的循环分析物水平。随后，在独立的美国（n=2149）和欧洲（n=833）验证队列中进行了靶向代谢组学分析，以确认赤藓糖醇与MACE风险间的关联。此外，还进行了体外和体内研究，以揭示导致赤藓糖醇与MACE风险间关联的潜在机制。最后，该研究还包括对赤藓糖醇代谢及其对培养心肌细胞中线粒体功能和氧化应激的下游影响分析。

研究结果表明，多种多元醇甜味剂，尤其是赤藓糖醇，与随访3年内发生MACE事件的风险增加相关。赤藓糖醇水平与多种代谢物的水平增加相关，其中包括赤藓酸盐，后者是线粒体功能的已知抑制剂，是心血管疾病的潜在贡献因素。根据该研究，赤藓糖醇与MACE风险增加之间正相关的潜在机制包括增加氧化应激、损伤内皮功能和改变脂质代谢。体外和体内研究表明，赤藓糖醇可能通过诱导内皮功能障碍和氧化应激来促进动脉粥样硬化，从而导致泡沫细胞的形成和动脉粥样斑块的发展。赤藓糖醇还可能通过增加参与胆固醇生物合成和摄取的基因的表达以及减少参与胆固醇流出的基因的表达来改变脂质代谢。最后，赤藓糖醇可能通过促进血小板活化和聚集来促进MACE的发生，这可能导致血栓形成和随后的心血管问题。在一项对八名健康志愿者进行的前瞻性预干预研究（NCT04731363）中，摄入赤藓糖醇会导致血浆赤藓糖醇水平显着且至少在2天内持续升高，远高于与体外和体内血小板反应性和血栓形成潜力增强相关的阈值[3]。

国内外监管机构通常认为赤藓糖醇是安全的，因此没有规定这种甜味剂的每日摄入量阈值。然而，上述研究结果强调仍需要进行进一步的安全研究，以评估各类人工甜味剂对心血管疾病风险的长期影响。