抗衰潜在靶点miMOMP的研究进展

细胞衰老时会表现出一种衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP），而这种表型与衰老细胞中的线粒体功能障碍（mitochondria dysfunction）相关。具体而言，在细胞衰老时，线粒体外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP）出现并通过mtDNA激活cGAS-STING通路驱动了SASP的产生，这一机制将细胞凋亡和衰老联系起来，为延缓衰老的治疗提供了新的思路。

一、MOMP引起细胞死亡

线粒体介导的细胞凋亡的关键事件是线粒体外膜在由执行者家族成员介导的孔形成后破裂。这种破裂释放促凋亡因子进入细胞质，导致半胱天冬酶激活和随后的细胞凋亡。介导的孔继续生长导致线粒体DNA（mtDNA）的释放，在半胱天冬酶被抑制的情况下（例如，病毒感染时），线粒体DNA激活cGAS-STING反应和I型干扰素的产生。该过程受BCL-2家族成员之间复杂的相互作用网络调控，此外还受易位和反转录易位、蛋白体降解和非家族成员调节的定位调控。网络的结果决定了执行者是否会被激活导致MOM通透化（MOMP）。

在增殖和衰老的人成纤维细胞中，线粒体膜蛋白TOM20和细胞色素c（Cytochrome c, Cyt c）的共定位关系减弱。此外，衰老细胞胞质中Cyt c和cleaved caspase-3的含量增加，以及BAX的激活，这一现象被称为少量MOMP（minority MOMP, miMOMP），是衰老细胞的一个显著特征，表明衰老期间部分线粒体会发生MOMP。

二、miMOMP的产生原因

通过IP-MS鉴定BAX的互作蛋白主要功能为线粒体动态，能量代谢和脂质功能等，这暗示着衰老引起的BAX激活可能改变了线粒体动态。首先利用活细胞成像，发现在衰老细胞中线粒体分裂的速率要低于增殖细胞；接着通过分子手段干扰或敲除线粒体融合基因mitofusion-2（MFN-2）破坏线粒体的融合动态，可以增强衰老细胞中的各种特征（例如，BAX激活、mtDNA释放和SASP表型）。因此，线粒体动态的改变引起了衰老细胞中miMOMP的产生。

三、miMOMP导致mtDNA的释放

衰老细胞中mtDNA被释放到胞质中，而这些胞质中的mtDNA与转录因子TFAM存在相关性，TFAM结合的mtDNA被认为是cGAS的偏好性底物。而MOMP是致死性细胞凋亡应激的结果，并且MOMP将线粒体DNA（mtDNA）释放到胞质中激活了cGAS-STING通路，因此，miMOMP导致了mtDNA的释放。

四、miMOMP驱动SASP表型

mtDNA的释放依赖BAX和BAK形成的marcopore，当BAX和BAK同时被敲除时，抑制了衰老细胞中mtDNA的释放，同时SASP表型也被抑制；而通过ABT-737（miMOMP诱导剂）处理，可以诱导细胞呈现SASP的表型，同时引起细胞衰老和mtDNA释放。

cGAS-STING是一种分子信号传导途径，它涉及两种蛋白质：环鸟苷酸-腺苷酸合成酶合酶（cGAS）和干扰素基因刺激因子（STING）。cGAS能检测细胞中的双链DNA，当识别到进入细胞的微生物DNA后，cGAS与之结合并激活自身的酶活性，所产生的信号分子继而激活位于内质网的STING蛋白；随后，STING信号通路触发免疫反应，诱导一系列与炎症相关的基因表达，以防御病毒和细菌感染。cGAS-STING信号还与自噬密切相关，其不仅作为一种细胞自主防御机制诱导自噬，而且还受到自噬组分的调控，另外，cGAS-STING通路的激活似乎起到了防止病毒感染的作用，并且与抗病毒细胞程序有关。该通路的一个显著特征是，它的激活是由生命的一个基本元素（即DNA）触发的，因此，它不同于其他几种先天免疫信号机制。

衰老细胞中的胞质mtDNA与TFAM存在相关性，而TFAM结合的mtDNA可以激活cGAS-STING通路。通过表达Parkin蛋白以及CCCP处理诱导细胞激活mitophagy反应从而清除线粒体，此时，衰老细胞中清除线粒体后抑制了SASP表型；随后再转染mtDNA激活cGAS-STING后，衰老细胞恢复了SASP表型，并且依赖了cGAS-STING通路的激活。 

五、miMOMP抗衰的靶点治疗

利用BAX的抑制剂BAI1抑制衰老细胞中BAX的激活，同时也显著抑制了mtDNA的释放和SASP表型。此外，通过体内实验，BAI1的治疗改善了年老小鼠神经肌肉协调能力的衰退，并延缓了与年龄相关的脆弱症状的发展；更为关键的是，BAI1治疗改善了年老小鼠的健康寿命（Victorelli et al., 2023）。

综上，线粒体在协调细胞凋亡和衰老中发挥了关键作用，衰老细胞中线粒体动态的改变引起了miMOMP释放mtDNA到胞质中诱导cGAS-STING通路的激活，从而驱动SASP表型。同时，miMOMP也可以作为延缓衰老的潜在靶点。

 

参考文献

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