主要降脂药物介绍

降脂药物通常既能降低胆固醇，又能改变其他血脂组分。但根据其主要作用分为主要降低胆固醇的药物和主要降低甘油三酯的药物。其中部分降脂药既能显著降低胆固醇，又能明显降低甘油三酯。

《中国血脂管理指南（2023年）》仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的达标策略。

一、主要降胆固醇药物

主要降胆固醇药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他降脂药（多廿烷醇）等。他汀类药物能显著降低血清总胆固醇、LDL-C和ApoB水平，也能轻度降低血清甘油三酯水平和升高HDL-C水平。此外，大量循证证据表明，他汀类药物可显著降低ASCVD患者的心血管事件，而且在ASCVD高危人群的一级预防中也具有降低心血管事件的作用。目前中国临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。目前报道的不良反应主要包括肝功能异常、相关肌肉并发症，新发糖尿病等。其中，全因死亡9%，心肌梗死29%，脑卒中14%。

表1 他汀类药物降胆固醇强度

注：LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇。^a阿托伐他汀80 mg国人使用经验不足，请谨慎使用

胆固醇吸收抑制剂（依折麦布、海博麦布）相较于安慰剂，LDL-C水平可进一步降低18%~20%，能够进一步降低心血管事件。安全性和耐受性良好，不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状。与他汀类药物联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺乳期。

PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR结合并使其降解，从而减少LDLR对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，促进LDL-C的清除。已上市的PCSK9抑制剂主要有PCSK9单抗（如依洛尤单抗evolocumab、阿利西尤单抗alirocumab）、PCSK9小干扰RNA（如Inclisiran）。依洛尤单抗和阿利西尤单抗可显著降低平均LDL-C水平达50%~70%。PCSK9抑制剂常见的不良反应包括鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位反应等，还可能导致肝功能损伤。

此外，普罗布考常见不良反应为胃肠道反应，也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等，极为少见的严重不良反应为QT间期延长。目前，主要联合其他降脂药物用于治疗家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者，以减轻皮肤黄色瘤发生及严重程度。

二、主要降甘油三酯药物

主要降甘油三酯药物包括贝特类药物（如pemafibrate，一种新型过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α）激动剂，用于治疗成人高甘油三酯血症）、高纯度ω-3脂肪酸（主要用于治疗高甘油三酯血症）、烟酸类药物。

贝特类药物通过激活PPARα和激活LPL而降低血清TG水平和升高HDL-C水平，常见不良反应与他汀类药物相似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等，血清CK和丙氨酸氨基转移酶水平升高的发生率均＜1%。

近年来，高纯度ω-3脂肪酸在降脂治疗中的作用越来越受到关注。ω-3脂肪酸羧酸药物（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化药物（含DHA和EPA，及只含高纯度EPA的IPE），均被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于严重高甘油三酯血症（≥5.6 mmol/L）成人患者。ω-3脂肪酸（4g/d）可使TG为2.3~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者的TG水平分别降低约20%~30%和≥30%。IPE被美国FDA批准用于心血管疾病或糖尿病伴其他ASCVD危险因素患者的心血管风险降低。此外，2021年，VASCEPA®（IPE）在中国大陆的上市注册申请已获得中国国家药品监督管理局正式受理。

烟酸类药物大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。降脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有皮肤瘙痒、皮疹、肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。

三、新型降脂药物

新兴降脂药物包括三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂、ApoC3抑制剂、降低Lp(a)的新药等。

三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂：临床试验数据显示，bempedonic acid口服单用时LDL-C降幅约30%，联合他汀LDL-C进一步降幅17%~22%，联合依折麦布LDL-C进一步降幅28.5%、总降幅48%，总体安全性、耐受性好。此外，采用bempedoic acid治疗他汀类药物不耐受患者，可以降低主要心血管不良事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建）发生风险。bempedonic acid单药及bempedonic acid/依折麦布的固定复方片剂（180/10mg）已在海外上市，用于治疗LDL-C不达标的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或ASCVD患者。

ANGPTL3全人源单抗evinacumab的2期、3期临床试验结果显示，对于HoFH患者，在现有的降脂治疗基础上，evinacumab仍可进一步降低LDL-C近50%。美国批准其用于≥12岁儿童或成人HoFH。推荐剂量为15mg/kg静脉输注，每4周1次。

ApoC3抑制剂：ApoC3第2代反义寡核苷酸volanesorsen获欧洲药品管理局批准上市，但仅限用于治疗饮食和其他降脂药物疗效不佳的成年家族性CM综合征患者。Volanesorsen的3期临床试验数据显示其降TG幅度可达77%，但因血小板计数减少者（＜10万/ml）比例高达48.5%，未获美国FDA批准。

降低Lp(a)的新药包括Apo(a)反义寡核苷酸（pelacarsen）和Apo(a)小干扰RNA（SLN360），二者1期临床试验均显示了显著降低Lp(a)的作用。一项名为APOLLO的临床1期结果表明，SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%，其疗效呈现出剂量依赖性，SLN360疗效可持续至少150天，并表现出良好的药物安全性与耐受性。

表2 新型降脂药物

注：ATP为三磷酸腺苷，Apo为载脂蛋白，VLDL为极低密度脂蛋白，LDL为低密度脂蛋白，CM为乳糜微粒，Lp(a)为脂蛋白 (a)，HeFH为杂合子型家族性高胆固醇血症，ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病，HoFH为纯合子型家族性高胆固醇血症，FCS为家族性乳糜微粒综合征

四、降脂药物联合应用

降脂药物联合应用是血脂异常治疗策略的基本趋势，主要包括：降低ASCVD风险的降脂药物联合应用（他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合应用、他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用、他汀类药物与高纯度IPE联合应用）、严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用。

降低ASCVD风险的降脂药物联合应用（如他汀类药物与高纯度IPE联合应用）：该联合可用于他汀类药物治疗后LDL-C＜2.6 mmol/L，但存在甘油三酯轻中度升高的患者，以进一步降低ASCVD风险，其方案总体上不增加各自的不良反应。

严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用：甘油三酯严重升高（≥5.6 mmol/L），生活方式及单一降脂药物不能良好控制甘油三酯水平时，可采用贝特类药物、大剂量（2g/d~4 g/d）高纯度ω-3脂肪酸、烟酸类药物之间的两两或以上联合。

表3 降脂药物的联合应用

注：^a联合策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物（具体种类和剂量见表12），ω⁃3脂肪酸均指医用处方级，剂量4 g/d。PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9，IPE为二十碳五烯酸乙酯，LDL⁃C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，MACE为主要不良心血管事件

五、其它措施

此外，脂蛋白分离、肝移植、部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术，作为辅助治疗措施用于FH患者。

参考文献

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