骨髓增生异常综合征的治疗进展

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。在美国，大约有60,000至170,000名MDS患者，全球每年估计有87,000例新病例。

2022年骨髓样肿瘤和急性白血病国际共识分类（ICC）更新了骨髓增生异常综合征（MDS）的分类，并将MDS归入更广泛的克隆性细胞减少症组，包括具有意义不明的克隆性血小板减少症和相关实体。

MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。低危组MDS治疗包括成分血输注，造血因子治疗，免疫调节剂，表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。高危组MDS预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和死亡率，不适合所有患者。本文将介绍近期骨髓增生异常综合征的治疗进展。

1. Tibsovo靶向治疗

2023年10月24日，美国FDA批准了Tibsovo（ivosidenib）新适应症，用于治疗患有复发性或难治性（R/R）骨髓增生异常综合征（MDS）的成年患者，这些患者经FDA批准的一项检测发现异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变测试。大约3.6%的MDS患者存在IDH1突变。这是第一个被批准用于该适应症的靶向治疗。Tibsovo此前已被批准用于某些新诊断的急性髓系白血病（AML）、复发性或难治性AML以及局部晚期或转移性胆管癌的成人患者。

Tibsovo对该新适应症的有效性基于一项开放标签、单臂、多中心研究，该研究纳入了18名患有IDH1突变的复发或难治性MDS成年患者。通过局部或中心诊断试验在外周血或骨髓中检测到IDH1突变，并使用 Abbott RealTime IDH1 检测进行回顾性确认。Tibsovo以每日500 毫克的起始剂量口服，连续28天为一个周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或进行骨髓移植。

主要疗效指标为完全缓解或部分缓解率、完全缓解或部分缓解持续时间以及从输血依赖转变为脱离输血的比率。完全缓解或部分缓解率为39%（7/18）。所有观察到的缓解均为完全缓解，完全缓解的中位持续时间为1.9至80.8个月。对于获得完全缓解的患者，完全缓解的中位时间为1.9个月。在研究开始时因MDS需要输血或血小板的9名患者中，有6名（67%）在Tibsovo治疗后不再需要输血。

最常见的副作用包括腹泻、便秘、恶心、关节疼痛、疲劳、咳嗽、肌肉疼痛和皮疹。Tibsovo 还可能导致一种称为QTc延长的心律异常的病症。

2. 维奈托克（Ven） +低甲基化剂（HMA）联合治疗

美国梅奥医疗医学中心（Mayo Clinic）研究团队系统评估维奈托克（Ven） +低甲基化剂（HMA）在治疗初治和复发/难治性MDS中的安全性、有效性。在梅奥诊所接受Ven+HMA治疗的40名原始细胞过多的MDS患者中，前期治疗的总体缓解率为69%，复发/难治性疗的总体缓解率为75%。值得注意的是，在这项特定研究中，在携带ASXL1突变的患者中观察到了优异的反应（CR/mCR 率：92%）。

3. 他汀类药物

美国华盛顿大学的研究团队介绍了骨髓增生异常综合征患者的预期寿命有限，根据危险人群的不同，预期寿命为0.8至8.8年。MDS患者最常见的死亡原因是潜在骨髓恶性肿瘤的进展和心血管事件。MDS中经常观察到的体细胞突变（例如DNMT3A、SF3B1）与炎症细胞因子表达增加相关，而炎症细胞因子会驱动疾病进展和动脉粥样硬化。目前，MDS患者抑制炎症和降低死亡率的治疗选择有限。HMG-Co-A还原酶抑制剂（即他汀类药物）在这种情况下是一类有吸引力的药物，因为它们可以通过依赖和独立于HMG-CoA抑制的机制来抑制炎症。

使用SEER-Medicare数据集，识别了56,768名MDS患者。排除后，12,674名患者符合资格，其中6712名（53.0%）在MDS诊断时开始服用他汀类药物。在研究期间，2628例患者中有2161例（82.2%）死亡。整个队列的中位生存期为16个月。在他汀类药物使用者中，中位生存期为27个月，而对照组为15个月。41.3%的患者死亡归因于恶性肿瘤（MDS或其他恶性肿瘤），14.0%的患者死于心血管事件。在未经调整的分析中，他汀类药物的使用与死亡风险降低36%相关。调整人口统计数据、SMMRS类别和MDS治疗后，他汀类药物的使用与死亡风险降低38%相关。

4. 造血干细胞移植治疗

美国俄勒冈健康与科学大学的研究团队介绍了骨髓增生异常综合征的特点是造血干细胞克隆性增殖，伴有潜在的危及生命的血细胞减少症并转化为急性髓系白血病。个体化风险分层正在随着新的分子模型的发展而发展，例如分子国际预后评分系统，以便更好地估计白血病转化和总体生存率。治疗MDS的唯一潜在方法是同种异体移植（ASCT），但由于患者年龄较大和多种合并症，该方法在MDS中并未得到充分利用。移植的优化依赖于改进移植前对高风险患者的识别，使用导致更深层次分子反应的靶向治疗，开发低毒性预处理方案，设计更好的分子工具用于早期检测和复发监测，以及为高风险患者移植后增加维持治疗策略。

 

 

来源：

[1] FDA Approves New Therapy for Rare Form of Blood Cancers Called Myelodysplastic Syndromes. (2023.10.24)[2023-11-03]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-rare-form-blood-cancers-called-myelodysplastic-syndromes

[2] Venetoclax and hypomethylating agent therapy in myelodysplastic syndromes: Big picture perspective.Am J Hematol.2023,98(2):225-228

[3] Statin use in myelodysplastic syndromes is associated with a better survival and decreased progression to leukemia. Blood Adv. 2023, 7(15):3838-3841

[4] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Myelodysplastic Syndromes: The Current Landscape and Future Directions. Cancer J. 2023, 29(3):179-187