RAS基因家族（包括KRAS、HRAS和NRAS）是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一，其突变约占所有人类癌症的30%[1, 2]。每年，仅在美国就有超过20万名新确诊的RAS突变癌症患者[3, 4]。在这些患者中，KRAS是主要的突变亚型，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）这三种高致死率的癌症中，其突变频率分别高达92%、49%和29% [2]。这些致癌性突变通常是发生在G12、G13或Q61热点密码子上的错义突变，导致RAS蛋白的内在GTP水解活性受损，使其长时间处于活跃的GTP结合态（RAS(ON)）[1, 3, 4]。这种持续的RAS(ON)信号会激活一系列下游信号通路，如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路，从而导致不受控制的细胞增殖和生存[1, 3]。
一、第一代KRAS G12C抑制剂的突破与局限
长期以来，RAS蛋白被视为“不可成药”的靶点，因为其表面平滑且缺乏可供小分子药物结合的深层“口袋”。直到第一代KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的出现，这一局面才被打破 [1, 4]。这些药物的上市标志着靶向KRAS治疗的里程碑，为KRAS G12C突变型NSCLC患者带来了新的治疗选择。
然而，由于第一代抑制剂的作用模式限制，其疗效存在固有局限性。这些药物是不可逆共价抑制剂，专门靶向并锁定处于非活跃GDP结合态（KRAS(OFF)）的KRAS G12C蛋白[1, 4]。虽然这一机制能暂时阻断RAS信号，但大多数KRAS突变体，包括G12C在内，仍在活跃态（ON）和非活跃态（OFF）之间循环[1, 5]。任何导致RAS蛋白向活跃态（ON）偏移的分子机制，都可能导致药物的长期疗效受限。这解释了为何患者在接受这些药物治疗后，通常会出现获得性耐药。已发现的耐药机制包括KRAS G12C等位基因的靶向性扩增、第二位点RAS突变以及上游受体酪氨酸激酶（RTK）信号的重新激活等，所有这些机制都通过增加RAS-GTP水平来重新驱动下游致癌信号通路，从而使药物失效[1]。因此，针对RAS(ON)状态的抑制剂被视为克服这些耐药机制的潜在策略。
二、新型泛RAS(ON)抑制剂的兴起
为解决这些未满足的临床需求，新型泛RAS(ON)抑制剂应运而生。RMC-6236就是此类药物的代表，它旨在直接靶向RAS的活跃态，从而规避了第一代KRAS G12C(OFF)抑制剂的局限性，并能覆盖更广泛的RAS突变谱系。这种广谱抑制策略的核心在于，它能够从根本上阻断因上游信号增强或下游突变而导致的RAS-GTP水平升高。通过直接攻击致癌信号的源头——活跃态的RAS，RMC-6236有望提供更强大、更持久的信号通路抑制，并克服多种已知的耐药机制，为更广泛的RAS成瘾性癌症患者群体带来希望[3, 4]。
RMC-6236的核心创新之处在于其独特的作用机制：一种非共价、可逆的“分子胶水”三元复合物抑制剂（TCI）[3, 4]。这一机制为靶向传统上被认为“不可成药”的RAS(ON)蛋白提供了一种全新的解决方案。
RMC-6236的“分子胶水”机制可以分为以下几个关键步骤：
二元复合物形成：RMC-6236进入细胞后，首先与细胞内一种含量丰富的伴侣蛋白Cyclophilin A（CypA）结合。CypA在正常细胞中普遍存在，与药物形成一个稳定的二元复合物。
构象重塑与新结合界面的创建： RMC-6236的结合能够诱导CypA发生构象变化，重塑其表面，从而产生一个“新形态”（neomorphic）的界面。这个新界面具有对RAS(ON)蛋白极高的亲和力。
三元复合物形成与空间位阻：随后，这个CypA-RMC-6236二元复合物会高效地与处于活跃态的RAS蛋白结合，最终形成一个稳定的CypA-RMC-6236-RAS(ON)三元复合物。
这一三元复合物的形成，通过物理性的“空间位阻”（steric occlusion）效应，阻止了RAS蛋白与下游效应蛋白（如RAF激酶的RAS结合域）的正常结合。由于RAS-GTP与效应蛋白的相互作用被阻断，下游的致癌信号通路（如MAPK通路）无法被激活，从而实现了对肿瘤细胞增殖的抑制。值得注意的是，在没有RMC-6236抑制剂的情况下，CypA对RAS不具备结合能力；反之，在缺乏CypA的情况下，RMC-6236也无法直接与RAS结合。这一特性确保了药物作用的高度特异性，降低了对非靶点蛋白的影响。
三、广谱抑制活性的结构基础
RMC-6236的广谱活性源于其三元复合物的独特结合模式[3, 4]。通过结构引导的药物设计，RMC-6236被优化以结合一个由CypA和RAS蛋白的SWI/SWII区域共同构成的复合结合口袋。在这一结合模式下，RMC-6236与RAS的相互作用主要集中在那些在不同RAS亚型（KRAS、NRAS和HRAS）以及野生型和突变型RAS蛋白中高度保守的氨基酸残基上。RMC-6236的分子结构设计使其能够避开RAS蛋白上G12、G13和Q61等常见的突变热点区域，这些区域在三元复合物中形成一个未被占据的凹槽。这一结构特征使其能够对各种RAS突变体（包括G12D、G12V、G12C、G12A、G12S、G12R、G13D、G13C、Q61H等）以及野生型RAS蛋白都表现出相似的亲和力，从而实现了其广谱的抗RAS活性。这种机制上的广谱性是其能够克服第一代KRAS G12C抑制剂耐药性的关键所在，因为后者主要是通过靶向一个特异性的突变位点来发挥作用，而RMC-6236则从更宏观的层面阻断了RAS的致癌功能。
此外，需要对“泛RAS”和RAS野生型扩增的细微差别进行区分。虽然RMC-6236是一种泛RAS(ON)抑制剂，但其疗效与致癌信号传导由RAS(ON)状态驱动相关。一项与其它泛KRAS抑制剂（BI-2493，BI-2865）的对比研究表明，这些靶向非活性RAS(OFF)状态的药物在KRAS WT扩增的肿瘤中更为有效[5]。这是因为在这些肿瘤中，致癌驱动是由正常KRAS蛋白数量增加所致，而这些蛋白仍在ON和OFF状态之间循环，因此易受OFF状态锁定抑制剂的影响。这表明RMC-6236的治疗最佳点在于突变本身将RAS锁定在活性状态的肿瘤，而其他泛KRAS抑制剂可能更适合于KRAS WT扩增疾病。
四、泛RAS(ON)与泛KRAS(OFF)抑制剂的比较
在KRAS靶向治疗领域，RMC-6236代表的泛RAS(ON)抑制剂与BI-2493、BI-2865等泛KRAS(OFF)抑制剂构成了两种不同的治疗策略[5]。这两种策略并非相互竞争，而是在特定分子背景下具有互补性。
（一）机制差异
泛RAS(ON)抑制剂（如RMC-6236）靶向RAS蛋白的活跃态（ON），通过三元复合物机制广谱抑制KRAS、NRAS和HRAS，从致癌信号的源头进行阻断[2-4]。
泛KRAS(OFF)抑制剂（如BI-2493/BI-2865）靶向KRAS蛋白的非活跃态（OFF），选择性地锁定KRAS，同时保留HRAS和NRAS的正常功能[5]。
（二）靶向人群与敏感性差异
这两种不同的作用机制决定了它们在不同分子亚型肿瘤中的潜在优势。对于大多数KRAS突变肿瘤，由于突变使其持续处于活跃状态，因此对RMC-6236这类泛RAS(ON)抑制剂高度敏感[2]。
然而，对于一类特殊的肿瘤群体——KRAS野生型（WT）扩增型肿瘤，情况有所不同。研究显示，这类肿瘤对泛KRAS(OFF)抑制剂的敏感性更高，而对RMC-6236这类泛RAS(ON)抑制剂的敏感性则相对较低。这一现象的分子机制在于，KRAS WT扩增型肿瘤虽然RAS-GTP水平升高，但其野生型KRAS蛋白仍然保留了正常的GTP水解活性，这意味着它会在非活跃态（OFF）停留更长时间。因此，通过锁定其非活跃态来抑制信号通路，可能是一种更为有效的治疗策略[5]。
这一观察表明，针对KRAS的精准治疗策略应该根据肿瘤的分子特征进行细分。泛RAS(ON)抑制剂以其广泛的突变谱系和克服耐药的潜力，适用于大多数RAS成瘾性肿瘤；而泛KRAS(OFF)抑制剂则可能在KRAS WT扩增的特定患者群体中表现出独特的优势。未来的临床实践可能会根据患者的基因组特征（是KRAS突变还是KRAS WT扩增），来选择最合适的抑制剂，甚至探索这两种不同机制抑制剂的序贯或联合应用，从而实现更精准、更有效的个体化治疗。
参考文献
[1] Filis P, Salgkamis D, Matikas A, et al. Breakthrough in Ras Targeting with Pan-Ras(on) Inhibitors Rmc-7977 and Rmc-6236 [J]. Drug discovery today, 2025, 30(1): 104250.
[2] Jiang J, Jiang L, Maldonato B J, et al. Translational and Therapeutic Evaluation of Ras-Gtp Inhibition by Rmc-6236 in Ras-Driven Cancers [J]. Cancer discovery, 2024, 14(6): 994-1017.
[3] Cregg J, Edwards A V, Chang S, et al. Discovery of Daraxonrasib (Rmc-6236), a Potent and Orally Bioavailable Ras(on) Multi-Selective, Noncovalent Tri-Complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple Ras-Addicted Cancers [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68(6): 6064-6083.
[4] Ma Z, Zhou M, Shen Q, et al. Ras(on) Therapies on the Horizon to Address Kras Resistance: Highlight on a Phase Iii Clinical Candidate Daraxonrasib (Rmc-6236) [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68(12): 12287-12292.
[5] Tedeschi A, Schischlik F, Rocchetti F, et al. Pan-Kras Inhibitors Bi-2493 and Bi-2865 Display Potent Antitumor Activity in Tumors with Kras Wild-Type Allele Amplification [J]. Molecular cancer therapeutics, 2025, 24(4): 550-562.
