一、RMC-6236临床前研究
作为一款革命性的靶向抗肿瘤新药RMC-6236在进入临床试验前，通过多项严谨的临床前研究，充分验证了其广谱且持久的抗肿瘤活性，并揭示了其在克服耐药性方面的潜力。
（一）体外与体内疗效
在体外研究中，RMC-6236的活性通过对845个癌症细胞系开展的PRISM高通量筛选得到评估[1]。结果显示，RMC-6236的敏感性与KRAS突变状态显著相关（P值小于1.19×10−37）。尤其值得关注的是，KRAS G12X和NRAS Q61X突变细胞系对RMC-6236表现出极高敏感性，中位值EC50分别为8 nmol/L和22 nmol/L。在KRAS G12X亚组中，KRAS G12V突变细胞系被观察到最为敏感。
为进一步评估RMC-6236的广谱抗肿瘤活性，研究者们在多种携带KRAS G12X突变的异种移植模型上进行了一项“小鼠临床试验”（MCT）。在每日25 mg/kg的剂量下，RMC-6236单药治疗在82个KRAS G12X模型中展现了持久的抗肿瘤活性和频繁的肿瘤消退。
- 非小细胞肺癌（NSCLC）模型：在29个KRAS G12X突变的NSCLC模型中，客观缓解率（ORR）为52%（15/29），疾病控制率（DCR）为83%（24/29）。
- 胰腺导管腺癌（PDAC）模型：在22个PDAC模型中，ORR为64%（14/22），DCR为91%（20/22）。
- 结直肠癌（CRC）模型：在23个CRC模型中，ORR为26%（6/23），DCR为52%（12/23）。与在NSCLC和PDAC模型中观察到的更深层次、更持久的缓解相比，RMC-6236在CRC模型的疗效相对较低，可能与该瘤种中存在的EGFR介导适应性反馈机制以及RAS在CRC发病机制中作为合作性驱动因素而非单一驱动因素的角色有关[1, 2]。尽管缓解率较低，但RMC-6236治疗仍显著提高了CRC控制的持久性。与对照组中位肿瘤倍增时间为10天相比，治疗组的中位肿瘤倍增时间延长了6倍，达到60天 。
- 其他瘤种： RMC-6236在4个KRAS G12D胃癌（GAC）模型和4个KRAS G12X卵巢癌（OVCA）模型中也驱动了肿瘤消退。
这些结果表明，RMC-6236在广泛的RAS驱动型癌症模型中表现出较大的治疗潜力，尤其是在PDAC和NSCLC中效果显著。
（二）药代动力学与药效学关联
RMC-6236的药代动力学（PK）和药效学（PD）研究揭示了其独特的作用模式和潜在的临床转化价值[1]。在Capan-2 PDAC异种移植模型中，肿瘤组织中的RMC-6236浓度与RAS信号通路抑制的标志物（如DUSP6 mRNA和pERK蛋白水平）之间存在紧密的剂量-效应关系。研究表明，要实现持续的肿瘤消退，肿瘤内RMC-6236的浓度必须维持在EC90（809 nmol/L）以上。这一发现强调了肿瘤内药物暴露水平是决定疗效的关键因素。RMC-6236在小鼠肿瘤组织中的暴露量通常比血液中高出3至7倍，且清除速度相对较慢。这种肿瘤选择性的富集特性是RMC-6236在提供强效抗肿瘤活性的同时，仍保持良好耐受性的重要原因。基于这些PK/PD数据，研究者们建立了一个转化模型，预测在人体中每日100mg的剂量可以实现瞬时的≥90%的DUSP6抑制，而每日300mg的剂量则可以实现持久的、与小鼠模型中产生显著疗效的25mg/kg剂量相当的通路抑制。这些模型为RMC-6236在人体中的剂量选择提供了坚实的科学依据。
（三）克服耐药性与联合治疗潜力
RMC-6236的一大优势在于其能够克服对第一代KRAS G12C(OFF)抑制剂的耐药性[3, 4]。一项PDAC患者来源类器官（PDO）研究直接验证了这一作用：从一名对KRAS G12C抑制剂产生临床耐药的患者身上提取的PDO，对RMC-6236仍然表现出高度敏感性（IC50为31 nM），而对第一代抑制剂sotorasib几乎无反应[5]。这表明，RMC-6236通过靶向RAS(ON)蛋白，能够有效应对因RAS信号通路重新激活而产生的耐药机制。
此外，RMC-6236还展现出与免疫检查点抑制剂的协同潜力[1]。在免疫健全的小鼠模型中，RMC-6236单药治疗即可诱导部分肿瘤完全消退。当与抗PD-1抗体联合使用时，所有小鼠都实现了持久的完全缓解，并产生了免疫记忆。RMC-6236还能改善肿瘤微环境（TME），增加CD4+和CD8+ T细胞的浸润，减少髓源性抑制细胞和M2巨噬细胞，并提高肿瘤细胞上MHC II类分子的表达，从而增强了抗肿瘤免疫应答。这一发现为RMC-6236与免疫疗法的联合应用提供了强有力的理论支持，尤其是在NSCLC等免疫原性较强的癌症中[2]。
（四）血脑屏障穿透能力
脑转移是KRAS突变NSCLC患者面临的严重挑战。RMC-6236在临床前研究中被证实能够有效穿透血脑屏障，并在颅内植入的肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性[1]。这一特性为开发治疗RAS突变癌症脑转移的药物提供了新的可能性，是RMC-6236的又一重要优势。
二、RMC-6236临床试验进展
RMC-6236的首个I/Ib期临床试验（NCT05379985）旨在评估该药物在经过预处理的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，特别是针对KRAS G12X突变型NSCLC、PDAC、CRC等实体瘤患者[1, 5, 6]。NCT05379985的初步结果令人鼓舞，为其进入3期注册研究提供了支持[7]。
（一）NCT05379985临床试验进展
NCT05379985临床试验于2022年5月启动，为期4年。试验共招募到614名患者，最新数据更新于2024年11月[8]。
1、非小细胞肺癌（NSCLC）队列
截至2024年9月30日的数据截点，NSCLC队列共计招募了124名患者，其中40名患者在每日120-220mg剂量下可进行疗效评估。患者的中位年龄为67岁，60%为女性，中位接受过两线既往治疗。
在120-220毫克/天剂量范围（n=40）的NSCLC患者中，观察到38%的客观缓解率（ORR）和85%的疾病控制率（DCR），其中所有缓解均为部分缓解（PR）[7, 9, 10]。中位缓解持续时间（DOR）为15.1个月[7]或15.5个月[10]，中位首次缓解时间（TTR）为1.5个月[7]。中位无进展生存期（PFS）为9.8个月，中位总生存期（OS）为17.7个月[7, 10]。这些结果令人鼓舞，且显著优于基于多西他赛（Docetaxel）的标准治疗，后者ORR和DCR分别为13%和60%[11]，进一步证实了其临床有效性。
在NSCLC队列中的一项探索性分析还揭示了早期治疗中循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与临床缓解之间存在强相关性。在响应者中，89%的患者观察到ctDNA完全清除；而在疾病进展患者中，这一比例为0[12]。尽管ctDNA作为肿瘤状态标志物的有效性并不明确，但这一研究中ctDNA清除与临床缓解的高度相关性，表明ctDNA仍有可能成为非常有价值的早期生物标志物。无需等待数月进行基于影像学的RECIST评估，治疗一到两个周期后ctDNA的迅速下降就可以作为疗效的早期指标。这可能对试验设计产生深远影响，加速临床开发，并为临床决策提供实时依据。
2、胰腺导管腺癌（PDAC）队列
截至2024年7月23日的数据截点，PDAC队列共有127名患者接受了RMC-6236治疗，其中99名患者的疗效数据可进行更新评估[13]。
对于KRAS G12X突变PDAC患者（n=99），ORR为29%（所有RAS突变患者的ORR为25%），中位无进展生存期（PFS）为8.5个月（5.3-11.7），DCR为87%[5]。这一数据同样优于吉西他滨联合白蛋白紫杉醇标准治疗方案，其ORR和DCR分别为11%和56%[11]。
Revolution Medicines在2024年AACR年会上披露的病例研究显示，一名77岁患有转移性KRAS G12D PDAC的女性在每日300毫克剂量下经过四周期治疗后，达到了完全缓解（CR）。该患者在超过5个月的随访中保持无疾病证据，突显了该药物实现深度和持久缓解的潜力[11]。
（二）安全性与耐受性剖析
RMC-6236的安全性分析显示，该药物在临床上普遍耐受性良好[5]。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（52%-81%）、恶心（21%-46%）、腹泻（21%-39%）和呕吐（15%-33%），这些不良事件大多为轻度或中度（1-2级）[6, 9-11]。研究还发现预防措施在减轻严重皮疹方面具有明显有效性。在未接受预防的患者中，9%出现了3级或更高级别的皮疹，而在接受预防的患者中，这一比例降至0[10]。
尽管RMC-6236是一种广谱抑制剂，可能对正常组织的RAS信号通路造成影响，但其毒性模式和可控性值得关注。RAS信号通路在维持正常皮肤和肠道稳态中扮演重要角色[2, 14]，因此，皮疹和胃肠道毒性是这类药物的预期不良反应[2, 14]。在120-220毫克剂量范围的患者中，41%因TRAEs需要调整剂量，4%需要停止治疗[10]。在更大试验人群中，总停药率为1%[11]或6%[7]，这可能反映了不同数据截止日期或患者群体的差异。
值得注意的是，有一名PDAC患者在接受80mg剂量治疗时，发生了与治疗相关的4级大肠穿孔不良事件[6, 9]。然而，该穿孔发生在治疗中尺寸已减小的侵袭性肿瘤部位，这表明该事件可能与强烈的抗肿瘤反应有关，而非脱靶毒性。对于专家受众而言，这是一个关键的区分，暗示了潜在的“肿瘤溶解”效应而非全身性安全性问题。
（三）典型临床案例分析
临床试验中的多个案例的多个案例进一步突显了RMC-6236的卓越疗效和广谱活性。
PDAC KRAS G12D突变患者：一名77岁女性，经FOLFIRINOX治疗失败后，接受每日300mg的RMC-6236治疗。在第5个周期后达到完全缓解（CR），并最终在第7个周期后获得确认的CR[11]。
NSCLC KRAS G12V突变患者：一名患者在每日300mg的RMC-6236治疗下，在第2个周期后就达到了完全缓解（CR），并且在8个月后仍无疾病证据[2]。
广谱活性延伸：RMC-6236的疗效并不局限于KRAS G12X突变，还延伸至其他RAS突变亚型和瘤种，例如一名NRAS Q61K突变型黑色素瘤患者在接受每日300mg的RMC-6236治疗后，于第5个周期后获得了CR[11]。
克服耐药性案例：一名61岁女性患有BRAF V600E突变型CRC，在接受encorafenib+cetuximab治疗后出现耐药，并伴随新的KRAS G12V、NRAS G13R和NRAS Q61R突变。改用RMC-6236（300mg QD）治疗后，该患者获得了部分缓解（PR）[11]。这一案例直接验证了RMC-6236在克服因旁路或下游突变导致的耐药方面的潜力。
三、结论与未来展望
（一）RMC-6236的独特价值
RMC-6236作为首个进入临床开发的泛RAS(ON)三元复合物抑制剂，代表了KRAS靶向治疗领域的一个重大范式转变[1, 4]。其创新的“分子胶水”机制使其能够广谱、深刻且持久地抑制多种RAS突变体和野生型RAS的致癌信号，从而有效规避并克服了第一代KRAS G12C(OFF)抑制剂的耐药性问题[3, 4]。临床前研究和早期临床试验的初步数据均证实了其在KRAS G12X突变型NSCLC和PDAC等主要癌症中的显著疗效和良好耐受性[1, 2]。此外，其广谱活性还延伸至其他RAS突变亚型和瘤种，并展示了对脑转移的治疗潜力，使其成为一个具有颠覆性的治疗候选药物[1]。
（二）正在进行的临床试验与未来方向
RMC-6236的临床开发正在稳步推进[2-4]。目前，多个临床试验正在进行中，以全面评估其治疗潜力，包括：
单药治疗：I/Ib期试验（NCT05379985）继续评估其单药疗效和安全性[1, 3, 5]。
联合治疗：研究正在探索RMC-6236与其他靶向药物（如RMC-6291）的联合应用[3, 5]。
免疫治疗：基于临床前数据，正在进行RMC-6236与免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）的联合治疗试验（NCT06162221），尤其是在NSCLC等免疫原性强的肿瘤中[3, 4]。
III期试验：两项关键的III期随机对照试验已经启动，分别针对经过预处理的转移性PDAC（NCT06625320）[5, 15]和RAS突变型NSCLC（NCT06881784）[4, 7]，以进一步验证其相较于标准治疗的临床优势。
（三）挑战与机遇
鉴于临床试验在PDAC上的良好表现，FDA授予RMC-6236突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗的携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者[15, 16]。这一重要里程碑将加速其开发和审查，标志着该药物有潜力解决高度未满足的医疗需求。
尽管RMC-6236的临床前和早期临床数据令人振奋，但仍面临一些挑战。其独特的“分子胶水”机制和广谱抑制作用的长期安全性和耐药机制需要在更大规模的III期试验中进行全面验证[4, 14]。特别是，对于像4级大肠穿孔这样的罕见但严重的不良事件，其发生机制和风险管理需要进一步的深入研究[6, 9]。
然而，RMC-6236的出现也带来了巨大的机遇。它为开发更具疗效和特异性的下一代RAS抑制剂奠定了基础。未来的研究将致力于优化药物设计，以实现更好的治疗窗，并探索更多基于RMC-6236核心机制的联合治疗策略。
总之，RMC-6236的成功开发预示着KRAS靶向治疗领域将迎来一个充满希望的新纪元，有望为全球数百万RAS成瘾性癌症患者带来实质性的临床获益。
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