抗体偶联药物概述与技术基础

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）代表了一种高度精确的癌症治疗模式，其设计宗旨是利用单克隆抗体的高度特异性，将高活性的细胞毒性载荷（Payload）靶向递送至表达肿瘤相关抗原（TAA）的癌细胞，从而在提高治疗指数（Therapeutic Index）的同时，显著降低传统化疗药物对正常组织的系统性损伤[1]。

近年来，ADC领域迎来了爆炸式增长。自2019年以来，全球主要监管机构——包括FDA、EMA以及中国国家药品监督管理局NMPA密集批准了多款ADC药物。截至2025年4月，FDA已累计批准15款ADC药物用于临床治疗[2]。在2019年至2020年间，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，优赫德®）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG，拓达维®）、维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin，EV，备思复®）和维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，PV，优罗华®）等关键药物相继获批，标志着ADC治疗正式进入成熟应用阶段[3]。

中国市场在ADC领域的创新驱动力显著增强。NMPA已批准了维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，爱地希®）和芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan，Sac-TMT，佳泰莱®）等国产ADC[4]。值得关注的是，中国ADC开发商正积极寻求国际合作，通过授权许可协议与跨国药企合作，如四川百利天恒SystImmune与Bristol Myers Squibb合作开发iza-bren，旨在利用这些合作渠道在全球市场获得更高的创新药定价，并规避直接市场准入可能面临的地缘政治风险，以此推动本土创新走向国际。

ADC的核心设计要素包括靶向抗体、连接子和细胞毒性载荷。近年来ADC技术的突破主要体现在这些要素的优化上。

在抗体靶点选择方面，ADC的应用已从高表达靶点（如HER2 IHC 3+）扩展至低表达靶点（如HER2-low）[5]。同时，一些在正常组织中也有表达但毒性可控的新靶点，如尿路上皮癌中的Nectin-4，也被成功开发[6]。

在载荷与连接子的选择上，第二代和第三代ADC采用了更高效的细胞毒性药物。载荷已从第一代和部分第二代的微管抑制剂（如DM1和MMAE）发展到高活性的拓扑异构酶I抑制剂（如T-DXd的DXd和SG的SN-38）。这些新的载荷和连接子设计，尤其是可裂解连接子的使用，使药物能够在肿瘤微环境中释放，进而杀伤邻近的、靶抗原表达较低或阴性的癌细胞，这一作用也被称为旁观者效应（Bystander Effect）[7]。旁观者效应显著增强了ADC对肿瘤异质性的覆盖能力，是T-DXd和SG等药物取得突破性疗效的关键机制之一。

此外，药物抗体比率（DAR）的优化是扩大治疗窗口的重要途径。传统的偶联方法（如赖氨酸随机偶联）会导致DAR的高度异质性，影响药物稳定性、药代动力学（PK）特性和毒性。最新的ADC技术趋势是采用位点特异性偶联（Site-Specific Conjugation），以产生均一的DAR。这种方法提高了ADC在血浆中的稳定性，减少非特异性载荷的释放，从而有助于扩大治疗指数，并简化制造流程。下一代ADC的临床成功，将高度依赖于载荷的高效性以及连接子和偶联技术在维持疗效和控制脱靶毒性之间的平衡。

尽管ADCs在疗效上已取得巨大飞跃，但其临床应用仍受限于其特有的毒性谱。研究分析表明，大多数ADC的严重不良事件（G3或更高）主要由载荷的作用机制驱动，而非靶抗原在正常组织中的表达水平决定[8]。拓扑异构酶I抑制剂载荷，如SN-38（SG的活性代谢物），与高比例腹泻相关，其中G3级腹泻发生率约为10%；而微管抑制剂载荷MMAE（EV、BV）则与周围神经病变和皮肤毒性密切相关。这些不良反应常导致用药剂量降低、治疗延迟或停药。

两个最具挑战性的ADC相关毒性是间质性肺疾病（ILD）和眼部毒性：

间质性肺疾病（ILD）/肺炎主要与T-DXd的DXd载荷相关。在DESTINY-Lung01临床研究中，HER2突变队列的ILD/肺炎发生率为27.5%[9]，尽管大多数是低级别事件，但曾报告过G5致死性ILD 28。这要求临床实践中必须对T-DXd治疗的患者进行主动监测和早期诊断。

眼部毒性主要与Tisotumab Vedotin（靶向TF）相关，该药在转移性宫颈癌治疗中显示出疗效，但66%的患者发生眼部不良事件，最常见的是结膜炎、干眼和角膜病变[1]。眼部毒性是导致该药物停药的最常见原因（4%）。

为了扩大ADC的治疗窗口，克服载荷驱动的系统性毒性，除了传统的剂量调整和支持治疗，新型的毒性缓解策略也正在积极开发中。如逆向靶向策略（Inverse Targeting Strategy）旨在通过共同给药载荷结合抗体片段（Payload Binding Selectivity Enhancer, PBSE），在血浆中中和游离的细胞毒性载荷，减少其在非靶组织中的暴露，从而在不影响肿瘤内药物浓度的情况下，提高安全性。此策略已在针对MMAE和DM4载荷的临床前模型中显示出可行性。

参考文献

[1] Nguyen T D, Bordeau B M, Balthasar J P J C. Mechanisms of Adc Toxicity and Strategies to Increase Adc Tolerability [J]. 2023, 15(3): 713.

[2] The Latest in Antibody-Drug Conjugates: Trends Biotech Teams Need to Know [M]. 2025.

[3] Fda Approved Antibody-Drug Conjugates (Adcs) by 2025 [M]. 2025.

[4] 19 Approved Adcs Worldwide: The Ultimate Guide (Updated 2025) [J]. 2025.

[5] Food U, Administration D. Fda Approves Fam-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki for Her2-Low Breast Cancer [M]. FDA Silver Spring, MD, USA. 2022.

[6] Ballestín P, López de Sá A, Díaz-Tejeiro C, et al. Understanding the Toxicity Profile of Approved Adcs [J]. 2025, 17(2): 258.

[7] Kang S, Kim S B. Toxicities and Management Strategies of Emerging Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer [J]. Therapeutic advances in medical oncology, 2025, 17: 17588359251324889.

[8] Ballestín P, López de Sá A, Díaz-Tejeiro C, et al. Understanding the Toxicity Profile of Approved Adcs [J]. Pharmaceutics, 2025, 17(2).

[9] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with <I>Her2</I>-Mutant Metastatic Non&#X2013;Small-Cell Lung Cancer: Primary Results from the Randomized, Phase Ii Destiny-Lung02 Trial [J]. 2023, 41(31): 4852-4863.