抗体偶联药物在实体瘤中的突破性进展

德曲妥珠单抗（优赫德®）是乳腺癌治疗领域最具颠覆性的药物之一，其最显著的突破是首次被FDA批准用于治疗HER2低表达（HER2-low，定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌。这一突破主要基于DESTINY-Breast04（DB04）三期临床研究。该研究入组557名HER2-low患者，其中89%为激素受体阳性（HR+）。德曲妥珠单抗相对于医生选择治疗方案（treatment of physician's choice,TPC）展现了压倒性的临床疗效，并在中位PFS和中位OS方面均显示出显著的改善[1]。真实世界数据显示，德曲妥珠单抗在HER2-low人群中展示了54.5%的客观缓解率（ORR）[2]。鉴于此药的巨大临床需求和潜力，FDA通过实时肿瘤审查（Real-Time Oncology Review，RTOR）程序和突破性疗法认定（breakthrough therapy designation），提前约四个月批准了该申请。

德曲妥珠单抗在HER2-low人群中的成功标志着ADC靶点选择的范式转移。传统治疗中，IHC 1+或IHC 2+/ISH-的患者被归类为HER2阴性，无法接受靶向治疗。德曲妥珠单抗的这一突破性疗效，得益于其高效的DXd载荷和强大的旁观者效应[3]。即使靶点表达水平较低，德曲妥珠单抗也能释放足够量的细胞毒性药物，实现对癌细胞的有效杀伤。这证明ADC的靶点选择可不再局限于高表达抗原，而是扩展到任何能够实现有效内吞且毒性可控的“可靶向”抗原。

戈沙妥珠单抗（拓达维®）在治疗侵袭性高、预后差的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）方面取得了显著进展。国际多中心三期临床试验ASCENT研究对比了戈沙妥珠单抗（SG）与医生选择治疗方案（TPC）在经治mTNBC患者中的疗效，结果显示，SG组相对于TPC组，中位无进展生存期（PFS）显著延长（4.8个月 vs 1.7个月），中位总生存期（OS）也得到显著改善（11.8个月 vs 6.9个月）[4]。这些数据证实SG的临床益处显著优于传统化疗，确立了其在mTNBC二线及后线治疗中的重要地位。

戈沙妥珠单抗的主要毒性特征与其SN-38载荷相关，包括血液学毒性（中性粒细胞减少）和腹泻。ASCENT研究显示，因不良事件导致的治疗中止比例低于5%，且无治疗相关死亡。

维恩妥尤单抗（备思复®）及其联合疗法彻底改变了晚期或转移性尿路上皮癌的治疗格局。

EV-302/KEYNOTE-A39三期临床研究首次将维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab，PD-1抑制剂）作为一线治疗，与标准铂类化疗（顺铂或卡铂联合吉西他滨）进行对比[5]。试验结果表明，该联合方案取得了前所未有的生存获益：

中位OS：联合方案组达到31.5个月，而化疗组仅为16.1个月。这是晚期尿路上皮癌一线治疗中所报道过的最长中位总生存期。

中位PFS：联合方案组为12.5个月，化疗组为6.3个月。

客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率：联合方案组的ORR为68%（其中CR率高达29%），显著优于化疗组44%的ORR（CR率12%）。

维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合方案在临床上展现的生存获益，特别是中位OS近乎翻倍，表明ADC药物与免疫检查点抑制剂（I/O）之间存在强大的协同机制，其效果远超单纯的药物叠加。维恩妥尤单抗的MMAE载荷可能通过诱导免疫原性细胞死亡，或通过增强肿瘤细胞的抗原呈递能力来重塑肿瘤免疫微环境，从而提高肿瘤细胞对PD-1抑制剂的敏感性[6]。该结果确立了ADC+I/O联合疗法作为晚期尿路上皮癌一线治疗的黄金标准，并为所有实体瘤的联合治疗策略提供了强有力的证据支持。

维恩妥尤单抗的主要毒性包括外周神经病变、皮疹和高血糖。FDA对其皮肤毒性设有黑框警告，提示包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的风险[7]。

德曲妥珠单抗是FDA批准的首个用于治疗HER2突变（HER2m）转移性NSCLC的ADC药物[8]。该批准主要基于DESTINY-Lung01二期临床研究中HER2m队列的数据。该研究中德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）表现出强劲的抗肿瘤活性，经确证的ORR为54.9%，中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月[9]。值得注意的是，该药物在伴有稳定脑转移的患者中也显示出令人鼓舞的颅内活性，ORR达到54.5%，提示其具有穿透血脑屏障的潜力[10]。然而，在NSCLC队列中，ILD/肺炎的发生率相对较高（27.5%），再次强调对该类毒性进行严格风险评估和管理的重要性[9]。

针对TROP2靶点的芦康沙妥珠单抗是四川科伦博泰生物医药自主研发的ADC，体现了本土药企在全球竞争中的重大突破。国家药监局已批准芦康沙妥珠单抗用于治疗EGFR突变阳性、经EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC[11]。

基于OptiTROP-Lung04三期临床研究，芦康沙妥珠单抗单药治疗相对于铂类双药化疗，在PFS和OS方面均显示出统计学和临床意义的显著改善。芦康沙妥珠单抗也是全球首个且唯一一个在TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者中，相比标准铂类化疗显示出OS生存获益的单药ADC[11]。在非鳞状组织学患者中，芦康沙妥珠单抗的ORR达到72.7%，疾病控制率（DCR）为100%[12]。这为中国及亚洲高发病率的EGFR突变NSCLC人群提供了重要的后线治疗选择，具有巨大的临床替代价值。国家药监局对这一独特适应症的批准，体现了监管体系对本土创新解决关键临床问题的支持。

ADC领域的创新正迈向双特异性设计。四川百利天恒的iza-bren（BL-B01D1）是一种靶向EGFR和HER3的双特异性ADC，该药物在针对经重度预处理的NSCLC患者（包括EGFR突变和野生型）的全球一期研究中显示出良好的前景。iza-bren已于2025年8月获得FDA突破性疗法认定（BTD）。值得关注的是，该双特异性ADC在一期临床中未观察到间质性肺疾病案例，这可能归功于其独特的双靶点结合和载荷/连接子特性，预示着下一代ADC在安全性方面可能实现重大突破[13]。

ADC在其他实体瘤中也显示出重要潜力。维迪西妥单抗（RC48，靶向HER2）在中国已获批用于治疗HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJ）[14]，并获得FDA批准作为HER2高表达晚期胃癌的三线治疗[15]。临床数据支持维迪西妥单抗联合阿帕替尼（一种小分子抗血管生成靶向药）在HER2阳性胃癌中展示出协同作用，并达到卓越的生存期。

[1] Fda Approves Fam-Trastuzumab Deruxtecan-Nxki for Her2-Low Breast Cancer [M]. 2022.

[2] Bieth C, Benderra M A, Tichoue H F, et al. Trastuzumab-Deruxtecan in Her2-Low Metastatic/Unresectable Breast Cancer: Real Life Data in Two Parisian Centers [J]. 2023, 41(16_suppl): e13130-e13130.

[3] Kang S, Kim S B. Toxicities and Management Strategies of Emerging Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer [J]. Therapeutic advances in medical oncology, 2025, 17: 17588359251324889.

[4] Bardia A, Rugo H S, Tolaney S M, et al. Final Results from the Randomized Phase Iii Ascent Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression [J]. 2024, 42(15): 1738-1744.

[5] Improving Upon Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab for First-Line Metastatic and Locally-Advanced Urothelial Carcinoma [M]. 2025.

[6] Taylor C, Patterson K M, Friedman D, et al. Mechanistic Insights into the Successful Development of Combination Therapy of Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab for the Treatment of Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer [J]. 2024, 16(17): 3071.

[7] Nguyen T D, Bordeau B M, Balthasar J P J C. Mechanisms of Adc Toxicity and Strategies to Increase Adc Tolerability [J]. 2023, 15(3): 713.

[8] Precision Medicine Packs a Punch: Antibody-Drug Conjugates for Non-Small Cell Lung Cancer [M]. 2025.

[9] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with <I>Her2</I>-Mutant Metastatic Non&#X2013;Small-Cell Lung Cancer: Primary Results from the Randomized, Phase Ii Destiny-Lung02 Trial [J]. 2023, 41(31): 4852-4863.

[10] Lazaratos A M, Bian D J H, Petrecca K, et al. A Potential Central Nervous System Niche for Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Her2-Expressing Non-Small Cell Lung Cancer [J]. Translational lung cancer research, 2024, 13(12): 3824-3830.

[11] Third Indication for Kelun-Biotech's Trop2 Adc Sac-Tmt Approved for Marketing by Nmpa in Egfrm Nsclc Following Progression on Egfr-Tki Therapy [M]. 2025.

[12] China’s Nmpa Approves Sacituzumab Tirumotecan for Pretreated Egfr+ Advanced Nsclc [M]. 2025.

[13] Systimmune, Inc. And Bristol Myers Squibb Announce First Global Phase I Results of Iza-Bren, an Egfr X Her3 Bispecific Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Advanced Solid Tumors at Esmo 2025 [M]. 2025.

[14] 19 Approved Adcs Worldwide: The Ultimate Guide (Updated 2025) [J]. 2025.

[15] Li X Q, Yang J, Liu B, et al. Disitamab Vedotin Combined with Apatinib in Gastric Cancer: A Case Report and Review of Literature [J]. World journal of clinical oncology, 2024, 15(10): 1351-1358.