一、不良反应管理与缓解策略
成功的ADC治疗，尤其是使用高效能载荷（如DXd、SN-38）的第三代药物，必须依赖于对药物特有毒性谱的精细化、前瞻性管理。
表1 部分ADC药物不良反应管理要点
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ADC药物
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载荷（作用机制）
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常见特征性G3/G4毒性
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临床管理要点
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戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）
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SN-38（拓扑异构酶I抑制剂）
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血液学毒性（中性粒细胞减少）；
腹泻（G3比例约10%）
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严格监测血象；
腹泻需早期、足量使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），必要时剂量调整或延迟给药[1]
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德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）
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DXd（拓扑异构酶I抑制剂）
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间质性肺部疾病/肺炎（ILD/Pneumonitis）
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主动监测、早期诊断（影像学和症状学）；
I级ILD需监测，II级及以上需立即永久停药并开始高剂量皮质类固醇治疗[2]
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维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin，EV）
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MMAE（微管抑制剂）
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周围神经病变；
皮肤毒性（皮疹，SJS/TEN*黑框警告）；
高血糖
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密切监测神经系统症状；
严重皮肤反应需暂停或永久停药；
严格进行血糖管理；
皮肤反应需预防性支持治疗[3]
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维替索妥尤单抗（Tisotumab Vedotin，TV）
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MMAE（微管抑制剂）
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眼部毒性（结膜炎，角膜病变）
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基线和每次给药前进行眼科检查；
使用类固醇滴眼液、冷却眼罩和润滑剂；
强烈推荐泪点栓塞，以最大限度地防止药物与眼表接触[3]
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*注：SJS-Stevens-Johnson综合征；TEN-中毒性表皮坏死松解症
为了进一步扩大ADC药物治疗窗口，除了标准的对症支持和剂量调整外，药物开发领域正在探索更先进的毒性缓解技术。
1、剂量优化与分次给药：某些ADC药物的不良反应与药物血浆峰值浓度密切相关。如吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）的重新批准，就是基于采用分次给药方案，在维持总药物暴露量不变的情况下，降低了毒性相关的血浆峰值浓度。
2、逆向靶向策略（Inverse Targeting）：这是一种通过外部干预来缓解脱靶毒性的创新方法。通过共同给药载荷结合抗体片段（PBSE），利用PBSE结合并中和在血浆中提前释放的游离细胞毒性载荷，从而显著降低载荷在非靶组织（如肝脏、骨髓）的暴露。这一策略在临床前模型中显示出增加最大耐受剂量的潜力，最终提高治疗选择性。
3、先进偶联技术：位点特异性偶联技术的推广，能够制造出DAR均一且更稳定的ADC分子。这有助于减少高载药量ADC的非特异性肝脏摄取和血浆不稳定性，是降低非特异性脱靶毒性的关键技术路径。
二、未来技术展望
下一代ADC药物的成功将建立在化学工程创新之上，通过提高药物均一性和优化负载药物种类，扩大治疗窗口，提升药物治疗指数。
（一）从随机偶联向均一定点偶联转变
传统的ADC偶联方法（如基于半胱氨酸的偶联）通常是随机的，导致最终产物是药物抗体比（DAR）分布广泛的异质群体。DAR过低可能导致疗效降低和剂量需求增加，而DAR过高（如DAR>4）则与毒性风险增加相关，特别是肺毒性。
为了应对异质性带来的挑战，定点偶联（Site-specific conjugation）技术应运而生，推动了ADC药物向第四代产品的迈进[4]。这些技术确保ADC药物具有精确涉及的DAR（如DAR=2），从而显著提高产品的均一性和稳定性，保障了药物的药代动力学（PK）可预测性。
关键的定点偶联方法包括[5]：
1、工程化半胱氨酸偶联（Engineered Cysteine）：通过基因工程在抗体序列中引入新的半胱氨酸残基，从而实现对偶联位点数量和位置的精确控制，实现高均一性和明确的DAR。
2、酶催化偶联（Enzymatic Conjugation）：利用酶（如微生物转谷氨酰胺酶mTg）将连接子-负载药物连接到抗体的谷氨酰胺残基上。该方法可实现高控制和明确的DAR，但其引入的额外酶和辅因子可能带来潜在的免疫原性风险，增加了纯化和CMC（化学成分生产和控制）的复杂性。
3、非天然氨基酸偶联（Non-Canonical Amino Acids, ncAAs）：将非天然氨基酸引入抗体序列，并特异性地偶联负载药物。这一方法虽然能提供高均一性，但可能面临抗体表达滴度低等CMC挑战。
（二） 优化连接子设计以平衡稳定性和释放效率
连接子必须在体循环中保持高度稳定，以防止负载药物过早释放，导致脱靶毒性。同时，在进入肿瘤细胞内吞体或溶酶体后，连接子必须高效裂解，实现细胞毒剂的释放[6]。
可裂解连接子（如T-DXd中的四肽连接子）在溶酶体酶的作用下释放细胞毒剂，这种受控的释放机制对于实现旁观者效应（Bystander Effect）至关重要[7]。相比之下，非可裂解连接子（如ARX788中使用的连接子）旨在提供最大的系统稳定性，以降低脱靶毒性，即使是采用此类连接子的ADCs，仍与间质性肺病等特殊关注的不良事件（AESI）相关。
（三） 细胞毒性药物的多样化
ADC领域正从第一代有效载荷（如微管抑制剂MMAE/MMAF）转向更强效的DNA损伤剂[8]。
1、拓扑异构酶I抑制剂（如DXd、Govitecan）：通过诱导DNA损伤发挥作用，是目前最成功的ADC药物，如德曲妥珠单抗、德达博妥单抗（Dato-DXd）、戈沙妥珠单抗等的关键组成部分。DXd负载药物的高脂溶性是实现旁观者效应的基础，使其能在靶细胞被破坏后，穿透细胞膜杀伤邻近的低表达细胞。
2、吡咯并苯二氮卓（PBDs）：具有极高细胞毒性的DNA交联剂[8]。
3、新兴负载：研发方向还包括NAMPT抑制剂和烯二炔等新作用机制的细胞毒剂[4]。
参考文献
[1] Ballestín P, López de Sá A, Díaz-Tejeiro C, et al. Understanding the Toxicity Profile of Approved Adcs [J]. Pharmaceutics, 2025, 17(2).
[2] Kang S, Kim S B. Toxicities and Management Strategies of Emerging Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer [J]. Therapeutic advances in medical oncology, 2025, 17: 17588359251324889.
[3] Nguyen T D, Bordeau B M, Balthasar J P J C. Mechanisms of Adc Toxicity and Strategies to Increase Adc Tolerability [J]. 2023, 15(3): 713.
[4] Recent Advances in Adcs [M]. 2025.
[5] Fan Q, Chen H, Wei G, et al. A Review of Conjugation Technologies for Antibody Drug Conjugates [J]. Antibody therapeutics, 2025, 8(2): 157-170.
[6] Asco 2025: Antibody-Drug Conjugates in Urothelial Carcinoma: Bridging Innovation and Community Practice [M]. 2025.
[7] Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan): Magic Adc Drug [M]. 2022.
[8] Wang Z, Li H, Gou L, et al. Antibody-Drug Conjugates: Recent Advances in Payloads [J]. Acta pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(10): 4025-4059.
