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在生命科学的工具箱中，纳米孔技术堪称一项“神器”。它就像一个微观世界的“收费站”，当DNA、蛋白质等生物分子逐个穿过一个微小的孔道时，会引起独特的电流变化，从而被精准识别。这项技术已成为基因测序的核心，并正扩展到蛋白质分析和小分子检测领域。然而，广泛使用的天然蛋白质纳米孔存在固有短板：它们结构复杂、提取困难，并且容易被生物环境中的蛋白酶降解，这限制了其在复杂体液检测或长期体内应用的可能性。
为了解决这些问题，科学家们转向了合成生物学，试图从头设计并构建人工纳米孔。在众多设计中，一种利用“D-氨基酸”构建的“镜像”纳米孔脱颖而出。我们都知道，生命体内的蛋白质几乎都由“L-氨基酸”构成，它们就像所有人的右手套一样，具有特定的手性。而“D-氨基酸”则如同左手套，是它们的镜像对映体。利用D-氨基酸合成的肽链，不仅能自组装形成与天然结构镜像对称的稳定孔道，更关键的是，它们对生物体内的蛋白酶“隐形”——因为蛋白酶是专为识别L-型结构而“定制”的，无法降解D-型结构。这就好比一把锁（蛋白酶）无法打开结构相反的钥匙（D-型肽）。这种与生俱来的生物稳定性，使得镜像纳米孔在诊断和治疗应用中前景无限。本研究正是在这一背景下，成功制造出首个结构明确、功能完备的镜像纳米孔，并将其性能推向新的高度。
研究团队以一种天然的细菌孔蛋白（PorACj）为蓝图，采用化学方法合成了完全由D-氨基酸构成的肽链，并将其命名为DpPorA。首先，他们通过圆二色光谱这一分析蛋白质结构的技术进行验证，结果清晰地显示，DpPorA形成了典型的α-螺旋结构，并且其光谱曲线与由天然L-氨基酸构成的LpPorA恰好呈完美的镜像对称，这从化学结构上证实了其“镜像”身份。
随后，团队在人工脂质膜上进行了严格的“功能测试”。电生理记录结果表明，DpPorA能快速插入膜中，自发组装成一个结构均一、性能稳定的超大孔道。在测试中，该孔道表现出高达约2.8 nS的电导（在1 M KCl溶液中），并在一定电压范围内保持稳定开放。最关键的是，DpPorA与LpPorA在所有的电学特性，如电导大小、电流-电压响应和离子选择性上都几乎一模一样。由于穿过孔道的离子本身没有手性，它们“感知”不到孔的左右镜像差异，因此功能上的高度一致，成为了证明两者是精确镜像结构的最有力证据。此外，生化实验也证实，DpPorA能完全抵抗蛋白酶的降解，且易于处理，为其后续应用扫清了障碍。
在成功构建基础版镜像纳米孔后，研究人员并不满足，他们通过“电荷工程”对这一“作品”进行了精密的性能升级。他们像进行微观手术一样，将DpPorA孔道内壁特定位置上的两个带负电的氨基酸替换为中性氨基酸，创造出了突变体DpPorA DE。
这一巧妙的改动带来了性能的飞跃。突变体孔道的电导提升了约36%，并且对阴离子的选择性也更强。分子动力学模拟揭示了其中的奥秘：移除负电荷后，孔道内壁由其他带正电的氨基酸（如赖氨酸）主导，形成了更强的正静电势环境。这不仅像磁铁一样吸引更多带负电的离子（如氯离子）通过，提升了电导，也增强了孔道与带负电分析物分子的结合能力。
基于这一优化，DpPorA DE展现出卓越的单分子传感能力。它能够灵敏地检测并区分一系列结构各异的生物分子：从短链多肽、结构松散的无序蛋白（如与帕金森病相关的α-突触核蛋白），到被PEG聚合物修饰的大分子，甚至结构刚性的环状糖分子（环糊精），都能在穿过孔道时产生特征各异的电流信号。更令人惊叹的是，当混合多种分析物时，孔道能同时记录下互不干扰的、属于各自的特征信号，这展示了其在复杂样本中进行“多路复用”检测的巨大潜力，为开发新一代高通量、高灵敏度的生物诊断传感器奠定了坚实基础。
在证明了其卓越的传感能力后，研究团队进一步探索了镜像纳米孔在生物医学中更具颠覆性的应用——靶向癌症治疗。他们选择了一种极具挑战性的癌症类型：三阴性乳腺癌。这类癌症因缺乏有效的药物靶点，患者预后往往较差。
研究人员设想，能否利用镜像纳米孔在癌细胞膜上“打孔”，从而杀死癌细胞？体外实验的结果令人振奋：经过电荷优化的DpPorA DE肽对三阴性乳腺癌细胞表现出显著的浓度依赖性杀伤效果。在25微摩尔的浓度下，癌细胞存活率显著下降了超过27%。而最关键的突破在于其选择性：在同等甚至更高浓度下，DpPorA DE对正常的乳腺细胞几乎不产生毒性。
机制研究揭示了其“智能”靶向的原理：相较于正常细胞，癌细胞的细胞膜通常带有更多的负电荷。DpPorA DE因其孔道内壁富含正电荷，能通过静电作用被“吸附”并富集在癌细胞膜上，进而形成稳定的孔道，破坏细胞膜的完整性。通过荧光显微镜观察，可以清晰地看到超过99%经过处理的癌细胞膜发生了破裂。此外，用荧光标记的镜像肽也证实，它们能在数小时内快速、特异性地嵌入癌细胞的细胞膜中。这种基于物理性膜破坏的机制，有望绕过癌细胞传统的化学耐药途径，为攻克耐药性难题提供了新思路。
总结与展望
这项研究成功地引领镜像纳米孔技术从概念验证走向了功能应用。它不仅在结构设计和性能优化上树立了新标杆，更跨越了从基础传感到前沿生物医学的鸿沟。未来，科学家们可以进一步为这些“镜像孔道”安装上能够特异性识别癌细胞的“导航头”（如靶向肽），或将它们与抗癌药物结合，构建出更精准、更强大的“智能”治疗平台。这一融合了合成生物学、纳米技术和医学的交叉研究，正为我们开启一扇通往未来精准医疗的新大门。
参考文献：
1. Neilah Firzan CA et al, Fabrication of cytotoxic mirror image nanopores, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64025-6
2. D. Scott Peterson.Breakthrough mirror-image nanopores open door to new biomedical applications[EB/OL].https://phys.org/news/2025-10-breakthrough-mirror-image-nanopores-door.html,2025-10-11.
