抗体偶联药物（ADC）疗法已迅速发展成为实体瘤治疗的基石之一。当前的研发焦点正在经历显著转变，从针对HER2或TROP2等已成熟靶点，扩展到解决高度未满足临床需求的癌症类型和全新的生物学机制。这种演进包括针对新型肿瘤特异性抗原的探索，如Claudin 18.2（CLDN18.2）和B7-H3，以及工程策略的创新。
一、新兴肿瘤细胞靶点
（一）胃肠道肿瘤的突破性靶点CLDN18.2
Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，已成为胃癌（GC）和胰腺癌（PC）等胃肠道癌症领域最有前景的治疗靶点之一[1]。CLDN18.2在正常组织中表达水平极低且位于紧密连接结构内，使其难以被抗体接触；但在恶性肿瘤细胞中，由于紧密连接结构的破坏，CLDN18.2得以暴露在细胞表面，实现了癌细胞的选择性高表达[2]。鉴于晚期胃癌仍然是全球性的严峻挑战，其五年生存率仅为6%，且当前分子标志物缺乏，CLDN18.2的出现为患者提供了关键的治疗窗口。
早期针对CLDN18.2靶点的单抗疗法已确立了该靶点的临床价值。例如，Zolbetuximab与CAPOX（含奥沙利铂的化疗方案）联合治疗CLDN18.2阳性转移性胃癌，显著延长了中位无进展生存期PFS（8.2个月 vs. 6.8个月）和中位总生存期OS（14.4个月 vs. 12.2个月）。然而，该单抗联合疗法在客观缓解率ORR上仅略微增加（42.5% vs. 40.3%），表明其主要优势在于疾病控制和生存期延长，而非初始的快速细胞杀伤[3]。
相比之下，ADC策略在追求更高细胞毒性活性方面展现出优势：
- LM-302 (Tecotabart vedotin)是一种新型的MMAE（微管蛋白抑制剂）基ADC，靶向CLDN18.2。LM-302在重度预处理的晚期胃癌单药治疗中已表现出令人鼓舞的有效性和安全性。更进一步，LM-302与抗PD-1抗体Toripalimab的联合疗法，作为CLDN18.2阳性GC、GEJ和食管腺癌（EAC）的一线治疗方案，正在大型临床试验中进行评估，并已显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，甚至对低至中度CLDN18.2表达的患者也有效[4]。
- IBI343在预后极差的晚期胰腺导管腺癌（PDAC）和胆道癌（BTC）中展示出强大的抗肿瘤活性。在CLDN18.2高表达（1/2/3+$\geq$60%）的队列中，客观缓解率（ORR）达到38.5% (95% CI: 13.9-68.4)，疾病控制率（DCR）达到84.6%[5]。这种高ORR的实现，正是ADC通过靶向递送高效载荷所带来的独特价值，尤其是对于PDAC这种侵袭性强、需要快速深度反应的肿瘤类型。
以CLDN18.2为靶点的ADC药物的治疗相关不良事件（TRAEs）通常为1级或2级，常见的包括恶心、呕吐和低白蛋白血症。然而，部分在研ADC（如QLS31905）报告了3级细胞因子释放综合征（CRS），提示需要对新的CLDN18.2 ADC进行密切的安全性监测和支持性护理。
（二）广谱实体瘤的免疫调节靶点B7-H3
B7-H3是一种广泛表达于多种实体瘤中的免疫调节分子，其高表达与免疫抑制性肿瘤微环境和不良预后相关。新型B7-H3 ADC（如YL201）的设计正集中于利用肿瘤微环境可激活的连接子平台，以提高药物递送的特异性，并偶联新型的拓扑异构酶1抑制剂载荷[6]。
针对B7-H3的ADC研发正在采取主动克服耐药性的策略，尤其关注细胞毒性药物的选择：
- MGC018采用人源化IgG1抗体，通过可裂解连接子与Duocarmycin载荷偶联。选择Duocarmycin的关键优势在于，该载荷不是多药耐药蛋白（MDR）的底物。在许多早期ADC中，MDR蛋白介导的药物外排是导致临床耐药的主要机制。MGC018对Duocarmycin的选择，体现了新一代ADC研发已经将克服药物外排这一分子层面的耐药机制作为设计核心[7]。
- DS-7300a采用人源化IgG1抗体，通过可裂解连接子与Exatecan（一种拓扑异构酶1抑制剂）偶联[7]。
尽管B7-H3功能和受体仍需进一步表征，但这些在研ADC（如MGC018和DS-7300a）正在进行临床试验，以评估其安全性和抗肿瘤活性。
（三）TIGIT：免疫检查点靶点向ADC的拓展
TIGIT是T细胞上的新兴免疫检查点，通过阻断TIGIT可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。尽管TIGIT本身尚未广泛用于ADC靶点，但对TIGIT抗体的研究表明了该靶点在联合疗法中的潜力。
Domvanalimab（抗TIGIT抗体）与抗PD-1抗体Zimberelimab及化疗联合用于不可切除或晚期胃食管腺癌的一线治疗中，中位OS达到26.7个月，确认的ORR为59%[8]。相比之下，TIGIT单靶点治疗剂M6223的单药治疗中位OS为7.6个月[9]。这表明TIGIT作为免疫检查点，其靶向治疗往往需要与强大的细胞毒性或免疫激活手段协同作用，以达到最佳疗效，这为未来TIGIT-ADC的开发提供了理论基础。
二、克服肿瘤异质性的双特异性ADC
肿瘤细胞内在和空间上的异质性以及肿瘤细胞对单一靶点治疗的抵抗机制，极大地限制了传统单靶点ADC的持久疗效。双特异性抗体偶联药物（BsADCs）通过设计同时结合两个不同抗原或信号通路的抗体，提供了一种克服异质性的强大解决方案。
BsADCs通过双重阻断策略，能够同时瓦解多个信号级联，从而预防抵抗机制的发生，并延长疗效持续时间。这种双靶向策略已被证明在血液恶性肿瘤中取得了成功，并正在积极扩展到复杂的实体瘤领域[10]。然而，BsADC的工程化面临挑战，包括维持双特异性抗体的结构稳定性、确保精确的药物偶联率（DAR），以及规避潜在的靶点相关及脱靶毒性风险。
（一）TROP2/EGFR双靶点
BL-B01D1是进入临床的代表性BsADC之一，它同时靶向TROP2和EGFR。该药物在经广泛和重度预处理的晚期实体瘤患者中，表现出初步的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
分析表明，BL-B01D1的战略价值在于针对肿瘤的“可塑性”——即当癌细胞对EGFR抑制剂产生耐药性时，往往会上调其他补偿通路或受体（如TROP2）[10]。通过同时打击这两个关键节点，BL-B01D1实现了“合成杀伤”效应。特别值得注意的是，该药物在EGFR突变型（EGFRm）NSCLC患者中显示出鼓舞人心的疗效，这证实了BsADC能够有效应对单一靶点治疗后常见的信号通路逃逸，是维持复杂耐药实体瘤持久疗效的必要进化方向。根据临床数据，2.5 mg/kg Q3W被选为中国患者的推荐II期剂量[11]。
（二）EGFR/HER3双靶点
Izalontamab (SI-B001) 是一种新型的EGFRxHER3双特异性抗体。尽管Izalontamab本身并非ADC，但其I期研究证实了双重阻断EGFR和HER3受体酪氨酸激酶通路在非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈癌中具有初步抗肿瘤活性[12]。这项研究验证了双靶点抗体策略的可行性，并为其进一步发展为BsADC奠定了基础。事实上，Izalontamab的抗体组件已被整合到BL-B01D1的开发管线中，展示了双靶点抗体平台在构建下一代ADC时的模块化潜力。
（三）其他BsADC设计
还有其他旨在增强功效的BsADC正在研发中，例如Innovent的IBI3001，这是一种针对B7-H3/Her2的双特异性ADC，旨在增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）并实现广谱抗肿瘤活性。
三、靶向肿瘤微环境（TME）的创新途径
（一）靶向免疫抑制细胞群的策略
肿瘤微环境（TME）是限制传统化疗和免疫检查点抑制剂疗效的关键因素。ADC的精准递送能力正被用于靶向和消除TME中的免疫抑制细胞群，从而重编程微环境。
调节性T细胞（Tregs）是TME中免疫抑制的核心，它们通过抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸和进展。Tregs在TME中通过多种机制激活和扩张，包括IL-2、IDO和TGF-β等细胞因子，以及上调共刺激受体如ICOS和NRP1。因此，靶向浸润TME的Tregs（例如通过靶向FOXP3或这些上调的表面标志物），并利用ADC递送细胞毒性载荷或免疫毒素，可实现消除局部免疫抑制的目的。
髓系细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs），不仅影响癌细胞的局部增殖，还积极促进肿瘤的侵袭和转移。例如，它们通过上调β-catenin表达和下调E-cadherin表达来诱导侵袭表型。靶向这些髓系细胞群，例如靶向CD163阳性巨噬细胞，代表了阻断癌症恶性进展的非传统ADC途径。
（二）药物载荷递送与免疫调节
靶向TME的ADC代表了一种模式转变，即从“杀死癌细胞”转变为“重编程免疫微环境”。ADC的应用范围正在从传统的细胞毒性载荷，扩展到递送免疫调节载荷（IM-ADCs），旨在消除或重编程功能失调的免疫细胞。
例如，临床前研究显示，ADC可以精确地将抗炎载荷递送至特定免疫细胞群。靶向免疫细胞的ADC可以递送地塞米松（Dexamethasone, Dex）。通过抗E-选择素ADC、抗TNF-α ADC或抗CD163（Cymac-001）ADC递送Dex，已在体外和体内实现了消除炎症和调节TME的积极效果[13]。这种策略不仅有望增强肿瘤的免疫治疗效果，还可用于治疗自身免疫性疾病中具有异质性的致病免疫细胞群，为分层医学提供了新的操作框架。
参考文献：
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