微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）约占转移性结直肠癌（CRC）的90%至95%，其临床特征是典型的“冷肿瘤”表型，即肿瘤突变负荷（TMB）较低且T细胞浸润受限。这种固有的免疫抵抗性导致MSS-CRC对免疫检查点抑制剂（ICI）单药或ICI联合疗法的客观缓解率（ORR）普遍低于5%，难以实现临床获益。
因此，联合免疫激活策略成为克服MSS-CRC困境的理性基础。该策略的核心在于协同作用：通过引入免疫增敏剂重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），同时配合特异性刺激物（如疫苗或细胞因子）来诱导和扩张肿瘤特异性的效应T细胞，以实现持久、高效的抗肿瘤免疫 [1]。
一、个性化疫苗与TKI的协同增效机制
福建医科大学将个性化新抗原肽疫苗（Neo-CRCVAS）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼（Regorafenib）相结合，旨在克服MSS-CRC肝转移（MSS-CRLM）的免疫抵抗 [2]。该策略（RegoNeo）的关键在于瑞戈非尼独特的免疫调节功能。瑞戈非尼作为TME调节剂，能够逆转干扰素‐γ（IFN‐γ）诱导的免疫抑制反馈，显著上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的表达，同时下调PD-L1的表达。这种对MHC I和PD-L1的双向调节机制，有效修复了新抗原疫苗单药治疗后肿瘤细胞抗原呈递能力受限的问题。
在MSS-CRLM小鼠模型中，RegoNeo联合治疗展现出强大的协同效应，不仅实现了显著的肿瘤消退，更关键的是建立了持久的免疫记忆，并达到了100%的总生存率。这一结果强有力地证实了结合新抗原特异性刺激与TME修复剂是克服冷肿瘤免疫抵抗的有效途径。
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCR测序的深入分析，研究人员鉴定并扩增了一个与RegoNeo疗效高度相关的效应T细胞亚群——Rgs2⁺CD8⁺ T细胞 [3]。该亚群具备强大的细胞毒活性，其基因表达特征显示高表达细胞毒性颗粒酶（如GzmB）和细胞因子（如IFNG），并且在体外和患者源性类器官（PDOs）中均展示出优异的肿瘤杀伤能力。同时，Rgs2⁺CD8⁺ T细胞表现出高TCR克隆扩张，并被证实高度富集新抗原特异性T细胞。在临床转化层面，TCGA数据显示，高表达Rgs2和CD8a基因特征的晚期CRC患者具有更长的总生存期（OS），从而确立了该T细胞亚群作为MSS-CRLM潜在预后生物标志物和治疗靶点的关键地位。
二、细胞因子-ICI联合清除免疫抑制元件
加利福尼亚大学旧金山分校采用了另一种旨在克服MSS-CRLM免疫抵抗的高强度策略，即将瘤内免疫刺激细胞因子LIGHT（TNFSF14）的过表达与全身性免疫检查点抑制剂anti-CTLA-4结合[4]。研究发现，单纯的LIGHT单药激活虽然能驱动T细胞增殖和归巢，但往往会诱导T细胞耗竭并招募免疫抑制元件。因此，联合anti-CTLA-4能够有效解除这种负面反馈，最终在MSS-CRLM模型中实现了完全的肿瘤控制。
LIGHT + anti-CTLA-4联合策略的核心优势在于其逆转T细胞耗竭的能力。通过阻断CTLA-4抑制信号，该组合显著下调了CD8+ T细胞中的PD-1、LAG-3、TIM-3等耗竭标记物，同时增强了T细胞的活化和效应功能 [4]。这种效应的实现，是克服单一免疫刺激局限性的关键。该联合策略最独特的机制突破在于其对髓源性抑制细胞的调控。虽然LIGHT过表达和anti-CTLA-4单药治疗均会增加肿瘤促进型巨噬细胞（如Arg1+/C1q+巨噬细胞）和粒细胞髓源抑制细胞（G-MDSCs）的数量 [2]，但LIGHT + anti-CTLA-4的联合治疗能够有效地消除这些抑制性群体，使TME的抑制状态得以彻底解除[4]。这种对髓源抑制元件的清除，是实现完全肿瘤控制并避免免疫刺激引发代偿性抵抗的关键。
三、联合策略展望
（一）ICI与TKI联合策略的临床转化挑战
将MSS-CRC从临床前的高强度联合疗法转化到实际临床应用中仍面临挑战。目前，ICI与TKI（如瑞戈非尼）的联合治疗在MSS-mCRC中已进行了多项临床试验（如REGONIVO试验）。一项系统性回顾研究显示[5]，ICI/TKI联合方案的客观缓解率（ORR）通常在10%至40%之间，相较于ICI单药不足10%的ORR具有一定改善。同时，CI/TKI联合方案对没有活动性肝转移的患者可能具有更高的临床益处，突显了克服MSS-CRLM局部免疫抑制的特殊难度。
针对REGONIVO和TASNIVO临床试验的多组学分析揭示[6]，响应者肿瘤通常处于炎症但高度抑制基线状态。这些肿瘤表现为CD8+ T细胞、Treg细胞和M2巨噬细胞密度较高。这表明，联合策略的关键在于能否有效解除这些预先浸润的抑制性免疫细胞群体的束缚。
（二）未来精准治疗的分子标志物方向
未来的精准治疗需要利用分子特征来指导患者筛选。以Rgs2+CD8+ T细胞亚群为代表的新型效应T细胞生物标志物的识别和定量，将有助于在临床前模型的成功基础上，筛选最可能受益于高强度联合免疫激活策略的MSS-CRLM患者，并克服该类难治性肿瘤的临床困境。
参考文献
1. Emerging strategies in colorectal cancer immunotherapy: enhancing efficacy and survival, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12528161/
2. Personalized Neoantigen Vaccine plus Regorafenib Increases Rgs2 CD8 T Cells Infiltration, https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508040
3. Immune Epitope Database (IEDB), https://www.iedb.org/details_v3.php?type=assay&id=23044460
4. Combination LIGHT overexpression and checkpoint blockade disrupts the tumor immune environment impacting colorectal liver metastases, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12506966/
5. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review | The Oncologist | Oxford Academic, https://academic.oup.com/oncolo/article/29/5/e580/7600404
6. Multiomic molecular characterization of the response to combination immunotherapy in MSS/pMMR metastatic colorectal cancer, https://jitc.bmj.com/content/12/2/e008210
