靶向KRAS的胰腺癌疫苗在高危人群中诱导产生免疫反应

胰腺导管腺癌（PDAC）是预后最差的实体瘤之一，其早期症状隐匿、缺乏高灵敏度筛查工具，多数患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，手术切除机会有限。即便在接受根治性切除和辅助治疗的患者中，复发风险仍然较高。因此，胰腺癌研究近年来逐渐从“晚期治疗”前移至“早期拦截”与“高危人群预防”，尤其关注具有家族史、胚系易感基因变异、胰腺囊性癌前病变或其他分子风险标志的人群。

2026年7月16日发布于期刊《癌症探索》（Cancer Discovery）的论文“First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts”，揭示约翰霍普金斯大学团队开发的mKRAS VAX合成长肽疫苗能够通过预先诱导机体产生针对常见KRAS突变的T细胞免疫反应，使免疫系统能够识别并清除已经出现KRAS突变的胰腺癌前细胞或早期肿瘤细胞。该疫苗在早期临床研究中显示出良好的安全性，并可在胰腺癌高危个体中诱导较持久的KRAS突变特异性免疫反应，但其预防胰腺癌发生或改善长期生存的真实临床效益仍有待更大规模、长期随访研究验证。

一、KRAS作为疫苗靶点的生物学依据及其对胰腺癌的驱动作用

KRAS 是胰腺导管腺癌中最常见、最早出现且最具驱动性的癌基因之一。超过 90% 的胰腺导管腺癌存在 KRAS 激活性突变，其中以 G12D、G12V、G12R 等第 12 密码子突变最为常见。更重要的是，KRAS 突变不仅见于已经形成的浸润性胰腺癌，也可在胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状黏液性肿瘤等癌前病变中较早出现。因此，KRAS 既是胰腺癌发生的关键分子事件，也是开展早期免疫拦截或预防性干预的合理靶点。

从肿瘤生物学角度看，KRAS 编码一种小 GTP 酶，在正常情况下参与调控细胞增殖、分化和存活信号。正常 KRAS 蛋白在活化与失活状态之间动态转换，而胰腺癌中常见的 KRAS 突变会削弱其 GTP 水解能力，使 KRAS 长期处于异常活化状态。持续活化的 KRAS 可进一步启动 RAF–MEK–ERK/MAPK、PI3K–AKT–mTOR、RalGDS 等下游通路，促进细胞异常增殖、抗凋亡、代谢重编程、迁移和侵袭。在胰腺组织中，KRAS 激活还可推动腺泡—导管化生和胰腺上皮内瘤变形成，并在 CDKN2A、TP53、SMAD4 等抑癌基因改变的共同作用下，逐步促进癌前病变向浸润性胰腺癌演进。 KRAS 突变还会重塑胰腺癌特有的免疫抑制性微环境。突变 KRAS 可诱导炎症因子、趋化因子和免疫抑制因子的表达，促进髓源性抑制细胞、调节性 T 细胞、免疫抑制型巨噬细胞以及肿瘤相关成纤维细胞聚集，形成富含间质和细胞外基质的致密微环境。这种微环境不仅限制药物进入肿瘤组织，也削弱机体自身抗肿瘤免疫反应。因此，在肿瘤尚未形成成熟免疫逃逸机制之前，提前诱导针对 KRAS 突变的免疫监视，具有重要理论依据。

mKRAS‑VAX疫苗 选择 KRAS 作为靶点，正是基于其高突变频率、早期发生、驱动性强以及突变位点相对集中的特点。突变 KRAS 蛋白可产生区别于正常 KRAS 的新抗原表位，理论上能够被 T 细胞特异性识别，从而使免疫系统区分携带 KRAS 突变的异常细胞与正常细胞。与完全个体化新抗原疫苗相比，针对常见 KRAS 突变设计的“现货型”肽疫苗具有标准化生产、质量控制和临床推广方面的潜在优势。对于胰腺癌高危人群而言，这种策略的目标不是治疗已经广泛进展的肿瘤，而是在癌前病变或早期肿瘤形成阶段，训练免疫系统识别并清除携带 KRAS 突变的异常细胞，从而实现对胰腺癌发生发展的早期拦截。

二、早期临床试验结果

约翰霍普金斯大学开发的mKRAS VAX疫苗靶向胰腺癌中最常见的6种KRAS突变，该I期临床研究招募到20 名具有遗传易感性和影像学胰腺异常（通常表现为小囊肿）的PDAC高风险个体，主要研究该疫苗在受试者中的安全性、免疫原性和 T 细胞持久性 (NCT05013216)。受试者于2022年4月至2026年2月期间按照初免-加强免疫策略，通过皮下注射接种 mKRAS-VAX，分别在第 1、3 和 5 周进行初免，在第 13 周进行加强。研究人员通过血液检测和随访评估监测受试者的安全性和免疫反应。

从安全性看，该疫苗总体耐受性良好，常见不良反应包括注射部位反应、短暂疲乏、低热、肌痛或类似流感样症状等，未观察到 ≥3 级疫苗相关毒性。但由于受试者数量有限、随访时间尚短，长期安全性仍需继续观察。

从免疫原性看，mKRAS VAX使得20名受试者中的18名（占90%）产生了显著的免疫反应。受试者体内针对突变型KRAS的特异性T细胞反应中位数增加了18.2倍，表明该疫苗成功激活了能够识别KRAS突变的免疫细胞。进一步分析显示，该疫苗能够诱导CD4阳性和CD8阳性T细胞反应，并产生持久存在的记忆性T细胞。疫苗诱导的针对突变型KRAS的特异性T细胞克隆在接种后长达两年的时间内仍可检测到。经过16.5个月的中位随访期，所有参与者均未发生胰腺癌或需要手术切除的高危胰腺病变。研究人员将囊肿大小的变化作为一项探索性临床终点进行评估，发现接种疫苗者的囊肿缩小或消退率（37.5%）高于具有相似特征的未接种疫苗人群（6.8%）。上述结果表明，该疫苗不仅能够引起短暂免疫激活，也可能建立较稳定的免疫记忆。若这种免疫记忆能够在 KRAS 突变细胞出现时迅速被重新激活，理论上有助于清除早期异常克隆或延缓癌前病变进展。

三、研究局限及后续研究计划

尽管 mKRAS‑VAX 早期临床研究显示出良好的安全性和明确的免疫原性，但现有证据仍主要停留在“能否诱导免疫反应”这一阶段，尚不能证明其能够实际降低胰腺癌发生率或延缓癌前病变进展。该研究的主要局限还在于样本量较小、随访时间有限，且早期试验通常以安全性、耐受性和免疫学指标为主要终点，而非胰腺癌发生率、无癌生存期或总生存期等长期临床结局。本研究中的免疫分析仅限于外周血，疫苗诱导的T细胞是否能够到达并浸润癌前组织仍是一个悬而未决的问题。

研究作者称，下一阶段的研究将评估疫苗诱导的免疫细胞是否能成功浸润胰腺癌前病变。研究人员正在对高危胰腺囊肿患者进行手术切除前疫苗接种，以便评估疫苗诱导的免疫细胞如何直接影响癌前胰腺组织。

参考文献

[1] Haldar SD, Huff AL, Wang HH, et al. First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts. Cancer Discov. Published online July 16, 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-2245

[2] American Association for Cancer Research. A Vaccine to Prevent Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals Was Safe and Elicited Durable Immune Responses. 2026. https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/a-vaccine-to-prevent-pancreatic-cancer-in-high-risk-individuals-was-safe-and-elicited-durable-immune-responses/

[3] Waters AM, Der CJ. KRAS: The Critical Driver and Therapeutic Target for Pancreatic Cancer. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2018;8(9):a031435.

[4] Bailey P, Chang DK, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016;531:47–52.

[5] National Cancer Institute. Clinical Trial NCI-2025-01688. https://www.cancer.gov/research/participate/clinical-trials-search/v?id=NCI-2025-01688

[6] Clinical Research News. Vaccine “Intercepts” Pancreatic Cancer in High-Risk Populations. 2026. https://www.clinicalresearchnewsonline.com/news/2026/08/04/vaccine--intercepts--pancreatic-cancer-in-high-risk-populations