一、RMC-6236三期临床进展概述
在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Revolution Medicines公司的研究性 pan-RAS抑制剂 daraxonrasib（RMC-6236） 在RASolute 302 3期试验中，针对既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者显示出明确的生存获益：总体人群中位总生存期（OS）达到13.2个月，而标准化疗组为6.7个月，提示该药在这一高度难治人群中实现了接近翻倍的生存改善。同时，中位无进展生存期（PFS）也由3.6个月提高至7.2个月，说明其不仅延长生存，也能更有效地控制疾病进展 [1]。
此外，3级及以上治疗相关不良事件比例低于化疗组，且因治疗相关不良事件停药的比例更低，提示其整体安全性和可耐受性优于传统方案。
这一结果之所以受到重视，在于其将“RAS靶向”从早期活性信号推进到能够实际影响胰腺癌二线治疗格局的层面[2]。对于长期缺乏有效靶向手段的转移性胰腺癌而言，这意味着临床上第一次出现了兼具显著疗效与可接受安全窗的广谱RAS抑制策略[3]。
二、RMC-6236对于胰腺癌治疗的重要性与突破性
从机制上看，daraxonrasib属于口服、RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂，可同时作用于突变型与野生型KRAS/NRAS/HRAS的活化态，因此突破了以往仅针对单一突变位点的局限。这类设计使其有望覆盖更广泛的RAS驱动肿瘤人群，而不仅限于突变频率较低的KRAS G12C亚群[1,3]。
从疾病治疗角度看，转移性胰腺癌长期以化疗为主，疗效上限低、耐药明显，既往二线治疗的OS通常处于6至7个月量级[1,4]。daraxonrasib在RASolute 302中将OS提升至13.2个月，说明“直接靶向RAS驱动”已经不再只是概念验证，而是具备进入标准治疗竞争区间的现实可能。这也构成其最核心的突破性：其证明了广谱RAS依赖性可以被临床利用，并且这种利用能够转化为真实的生存获益。
从安全性角度看，覆盖野生型RAS理论上可能带来更大毒性担忧，但RASolute 302 3期结果显示其停药率反而低于化疗组，提示其治疗窗可接受[1]。因此，这一结果不仅是有效，更是有效且可持续使用。
三、与国内外同类研究比较
（一）国际同类研究
在国际上，daraxonrasib并非孤立进展，而是建立在早期pan-RAS研究基础上的进一步跃迁。其1/2期研究已显示，在既往治疗的胰腺癌患者中可获得约20%的客观缓解率、约87%的疾病控制率，PFS约8.5个月，说明3期阳性结果并非突然出现，而是延续了稳定的前期疗效信号[2]。
与此同时，其他KRAS靶向药物也提供了对照参照。如sotorasib在KRAS G12C突变转移性胰腺癌中显示OS 6.9个月、PFS 4.0个月；adagrasib在KRAS G12C实体瘤合并分析中胰腺癌亚组ORR约33.3%、PFS约7.4个月，说明单一突变选择性抑制剂在PDAC中具有活性，但受限于突变谱范围[5,6]。
相比之下，daraxonrasib的优势在于其不局限于G12C，而是面向更常见的RAS依赖性胰腺癌生物学背景，因此理论覆盖面更广、临床可及人群也更大。此外，ADT-1004、ADT-007等新一代pan-RAS相关策略虽在前临床胰腺癌模型中表现出较强活性，并显示部分耐药克服潜力，但尚未形成与RASolute 302相当的3期生存证据[2,7]。
另外，siG12D-LODER等KRAS G12D/V相关局部晚期胰腺癌研究，以及ifebemtinib联合garsorasib在KRAS G12C NSCLC中的推进，也反映出当前在RAS通路联合抑制方面布局积极，但总体上仍缺乏像daraxonrasib这样已经进入3期并证实OS获益的胰腺癌数据[10,11]。
（二）国内同类研究
国内相关研究更多集中在突变特异性抑制剂与联合治疗策略。例如，garsorasib（D-1553）在KRAS G12C突变胰腺癌中的1/2期研究显示ORR 45.5%、PFS 7.6个月，说明国内在KRAS靶向方面已具备较好的早期临床推进能力，但适用人群仍局限于G12C这一较小亚群[8]。此外，HRS-4642联合nimotuzumab已启动针对KRAS G12D复发或转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期研究，体现出国内正沿“KRAS+EGFR”组合路径探索更广谱的突变覆盖，但目前仍停留在研究设计和早期临床阶段[9]。
四、总结
总体来看，daraxonrasib在RASolute 302中的结果具有三层意义：第一，它首次以随机3期证据证明pan-RAS抑制可显著改善既往治疗后转移性胰腺癌患者的生存；第二，它突破了传统突变特异性治疗的范围限制，使更广泛的RAS驱动人群有机会受益；第三，它为后续联合治疗和耐药管理提供了清晰基准，因为既往研究已提示RAS扩增、RTK/MAPK/PI3K重激活等耐药机制可能影响长期疗效[12,13]。因此，这一进展证明广谱RAS靶向在胰腺癌中真正进入可改变治疗格局的阶段。相较于国内外多数仍处于早期探索或亚群验证阶段的同类研究，daraxonrasib目前代表了该领域最具临床转化价值的标志性成果。
参考文献
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2. Honda, R. (2026) Daraxonrasib and Beyond: Pan-RAS Inhibition, Resistance, and Next-Generation Strategies. Cancer Science. https://doi.org/10.1111/cas.70497
3. Holderfield, M., Lee, B.J., Jiang, J., (...), Singh, M. (2024) Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07205-6
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8. Yamamoto, N., Yan, D., Ganju, V., (...), Xu, R.-H. (2026) Efficacy and safety of garsorasib in patients with KRAS G12C-mutated advanced pancreatic cancer. British Journal of Cancer. https://doi.org/10.1038/s41416-025-03286-w
9. Leng, Q., Zhou, J., Wang, X., (...), Cao, D. (2025) HRS-4642 combined with nimotuzumab in the treatment of recurrent or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: study protocol of a single-arm, prospective phase Ib/II trial. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1562481
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11. Alagesan, B., Varghese, A.M., Ang, C., (...), O’reilly, E.M. (2026) A Phase II Trial of an Extended-Release siRNA Implant Targeting KRASG12D/V in Locally Advanced Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-25-3189
12. Aronchik, I., Kar, S., Zhuang, Y., (...), Singh, M. (2026) Acquired resistance to the RAS(ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib guides rational combination therapy strategies in pancreatic cancer. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04537-w
13. Liaki, V., Barrambana, S., Kostopoulou, M., (...), Barbacid, M. (2026) A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. https://doi.org/10.1073/pnas.2610708123
