合成生物学的安全挑战及防范

合成生物学是当今发展前景广阔的新兴研究领域之一，作为一门新兴前沿学科，合成生物学利用DBTL循环，实现了生命科学与工程学的结合。随着合成生物学与计算机科学、电子工程等领域的不断交叉融合，合成生物学在生物医学、生物制药、化学化工、环境保护、生物能源、农业生产等诸多领域展现了广阔的应用前景。然而，合成生物学一方面使得传统的生物瓶颈屡被突破，另一方面，随着合成生物学技术的不断发展，合成生物学生物安全问题也逐渐引起人们的担忧。

一、合成生物学的生物安全挑战

生物安全风险是指人民生命健康和生态系统由于危险生物因子及相关因素威胁使其处于有危险和受威胁的状态。生物安全风险主要有六类：重大传染病疫情如SARS、H1N1流感病毒等；实验室生物安全，包括病原微生物泄露、实验设施损坏、研究人员操作不当等；遗传资源流失和剽窃，包括生物剽窃、公民生物样本窃取、血液信息流失等；生物入侵风险，如红火蚁、水葫芦等；微生物耐药风险，如超级耐药细菌NDM-1；生物技术风险，生物技术本身操作起来具有一定的风险性。

合成生物学的生物安全具有非天然性、不确定性和多元性三大特点。第一，天然性到非天然性，合成生物学生物安全风险与传统生物安全相比实现了从天然性到非天然性的转变，例如病原体通过修饰成为功能性病原体，酶修饰成为新型酶。第二，相对确定性到不确定性，传统生物安全风险分为六类，其中可能发生的风险相对已知，而合成生物学生物安全风险却具有不确定性，譬如合成生物的人工生物元件对人类或其他生物和生态环境安全的不确定性，合成生物代谢产物安全隐患的不确定性等。第三，单一性到多元性，传统的生物安全风险主要由专业研究人员由于错误或无意操作造成，且风险主要来源于基础研究中，资源的获取方式也较为单一；而合成生物学的快速发展使得技术门槛降低，其受众也更加广泛，资源也逐渐开放共享（如IGEM的生物元件库），其生物安全风险也可能来源于DIY社区人员或生物骇客，其成果应用于不同产业使得其风险随之增加。

现如今，随着AI（人工智能）和大数据的发展，越来越多的研究者开始探索将AI应用于合成生物学，进一步促进了合成生物学在化学品制造、新颖材料、人类健康及环境保护等方面的进步。而在AI的帮助下进入合成生物学研究领域的非专业群体可能不隶属于任何研究机构或组织，而被科学共同体及机构审查和管理排除在外，因此其引发的生物安全风险会更加难以监测和管理。

二、合成生物学的生物安全防范

对于合成生物学生物安全风险评估的研究近几年也引起各国的关注。目前的合成生物学风险评估的研究大多采用定性的方法，从政策法规、技术管理层面管控合成生物学的安全风险。

从政策法规层面看，2012年，100多家非政府组织共同商议出《合成生物学的监管原则》，其中提出对合成生物学风险保持预防原则、制定一些强制性的具体规定、保证公众的知情与参与等。2014年，经济合作与发展组织发布《合成生物学的政策问题》报告，提出针对转基因生物的管理应用对合成生物学也同样有效，DNA合成引起的生物安全问题需要更加谨慎的评估；同年，《生物多样性公约》第十二次缔约方大会首次将合成生物学作为单独议题进行讨论，通过了关于合成生物学属于现代生物技术范畴的定义，并敦促各缔约方积极采取预防性措施，建立或实施与该公约相一致的有效风险评估和管理体系。2015年，欧盟发布《对合成生物学的意见II——风险评估方法和安全方面》对合成生物学生物安全进行风险评估。2018年，美国发布《合成生物学时代的生物防御》对合成生物学生物安全进行多方面评估；同年，英国发布《英国国家生物安全战略》，阐述了优化信息收集、共享和评估以促进了解当前和未来可能面临的生物风险，促进各政府部门、国际双边和多边、学术界和产业界之间的协调和合作，加强边境控制以防止生物风险过境。2021年，我国颁布的《生物安全法》就强调对从事高风险、中风险生物技术研究、开发活动，亟需对合成生物学生物进行安全风险评估，以总体国家安全观为指导思想，聚焦生物安全领域的主要风险，进一步完善生物安全风险防控体制机制，并在重大新发突发传染病、动植物疫情，生物技术研究、开发与应用，病原微生物实验室生物安全，人类遗传资源和生物资源安全，生物恐怖袭击和生物武器威胁等生物安全风险方面做出了具体规定。

从技术层面来看，可通过物理措施和生物遏制等手段，阻止人工改造生命体在非可控条件下的复制和增殖、遗传信息的转移和非控制性进化及环境适应。物理措施主要通过设备、过程和生产计划的工程设计，把人工改造的生物体通过各种方法局限在一个可控的空间范围内，阻止其扩散到非可控的区域。生物遏制常用的策略包括诱导系统、营养缺陷体、内毒素与抗内毒素对等。诱导系统的工作原理是只有存在特定诱导物时，合成生物才表达导入的基因，然而所需的诱导剂在自然环境中并不常见，因此当发生合成生物的实验室逃逸后，由于不能表达其工程特性而可以避免可能带来的潜在风险。营养缺陷体则是由于合成生物本身不能产生特定的必需化合物，必须由特定培养基提供。内毒素与抗内毒素对是一种遗传回路设计策略，相关元件在激活时会导致细胞死亡（也称“杀死开关”，kill switches）或在发生水平基因转移的情况下会导致新宿主死亡的一种遗传改造策略。这些策略虽然可以有效地在特定环境之外控制合成生物的增殖，但单独使用时有局限性，一般会将多种策略组合构建多层遏制体系。

另外，有研究人员提出创建正交化合成生物元件，预防人工合成生物与自然生物的遗传信息交换。在这方面，通过XNA、非标准碱基对的使用、四联密码子阅读框扩展氨基酸类型、不同于三方DNA-RNA-蛋白质结构的系统组合等方式，科学家正致力于创造异种生物学系统来构建自然生命和合成生物之间的“基因防火墙”，从而可以避免遗传物质通过水平基因转移或有性繁殖的方式在异源生物和自然生物间进行交换，似乎有望产生具有更难破解的安全锁的合成生物。在实验室中创造与自然生命形式正交的未来生命形式，例如基于XNA的生命形式，可能预示着生物安全的最后防线，并且正交性的层级越多越安全。

除了以上对合成生物本身加入某种机制予以控制或用于溯源之外，科学家还应尝试设计一些监控系统，以应对合成生物学的生物安全问题。例如减少脱靶效应、提高基因编辑准确性是实现基因编辑在临床进一步应用的关键，开发高效、准确的脱靶检测方法则是有效示踪CRISPR/Cas临床应用安全性的重要手段。

参考文献

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