两款基因编辑疗法在美获批，下一代基因编辑技术方兴未艾

当地时间2023年12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准CRISPR Therapeutics/Vertex的基因疗法Casgevy和bluebird bio的基因疗法Lyfgenia上市，这是美国首次批准适用于12岁及以上镰状细胞病（SCD）患者、基于细胞的基因疗法。其中Casgevy是FDA批准的首款运用CRISPR/Cas9基因编辑技术的疗法，标志着基因治疗领域的创新进步。

基因编辑是一种能够精确地对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因工程技术，有人称之为“魔术刀”。此次获批的Casgevy所使用的CRISPR/Cas9就是一种基因编辑技术，FDA介绍，它可以被引导在目标区域切割DNA，从而能够准确地编辑（删除、添加或替换）被切割的DNA。FDA称此次获批的两款疗法是“里程碑式进展”，此次获批的两款疗法与百万一针的CAR-T疗法类似，属于个性化定制药物：由患者自身的造血干细胞制成，经过基因改造后，以造血干细胞移植方法，通过单次注射输回到患者体内。

Casgevy的作用机制

　　此次获批的两款基因编辑疗法主要针对镰状细胞病，这是一种遗传性血液疾病，基因突变导致原本负责往全身运送氧气的红细胞变成“镰刀”状，而这种形状的细胞会限制血液流动，并制约向身体输送氧气，导致患者出现严重疼痛或器官损伤。上述疼痛或损伤被称为血管闭塞事件(VOEs)或血管闭塞危象(VOCs)。根据FDA公布的数据，支持Casgevy上市的试验主要终点是24个月的随访期内至少连续12个月无严重VOC发作，最终93.5%的患者达到了上述结果；评估Lyfgenia有效性的主要目标是6个月至18个月期间VOE完全消退(VOE-CR)，最终88%的患者实现了VOE-CR。

镰状细胞病导致红细胞呈镰刀状，使其脆弱且输送氧气的能力较差

镰状血细胞在血管中形成团块

需要关注的是，目前接受两款基因编辑疗法的人数并不多，加在一起不超过百例，且FDA也提醒了该类产品的副作用。尤其是Lyfgenia有一个黑框警告，接受治疗的患者可能出现恶性血液肿瘤。潜在的安全性风险是基因编辑发展最大的障碍。长期随访制度是Casgevy获批上市的前提。因为基因编辑未知的脱靶毒性，FDA建议在基因编辑治疗后对患者进行至少长达15年的长期跟踪随访，以观察、监测和确定患者可能出现的各种潜在风险。此政策也极大促进了基因编辑疗法的发展。

除了首款获批上市的产品，全球还有十余款CRISPR基因编辑疗法已经进入临床试验阶段，其中包含了多款中国公司开发的产品。从疾病领域来看，基因编辑的应用范围正在从治疗遗传性疾病扩展到慢性疾病，如心血管疾病、HIV感染等，有望在将来展现出更广泛的应用前景。

美国初创公司Prime Medicine首席执行官基思·戈特斯迪纳表示，CRISPR/Cas9被认为是CRISPR 1.0，其开创了基因编辑新时代，但局限性也非常明显。目前已有一批CRISPR 2.0新技术问世，能以比CRISPR 1.0更精确、更通用的方式编辑DNA。荷兰鲁汶大学呼吸系统疾病和胸外科实验室肺病专家玛丽安娜·卡隆则表示，CRISPR 1.0基因编辑疗法获批，为下一代基因编辑技术走上舞台中央奠定了基础。

碱基编辑

毫无疑问，CRISPR/Cas9基因编辑具有跨时代的意义，但在临床治疗中也存在难以克服的安全隐患。由于核酸酶在编辑时需要首先切断DNA双链，这个过程中如果出现任何错误，无论是错误识别碱基序列导致的脱靶效应，还是DNA双链断裂本身导致的细胞凋亡或癌变，都可能让基因编辑成为孕育危险的“温床”。

鉴于此，2016年，哈佛大学刘如谦教授团队提出了全新的碱基编辑理念。碱基编辑技术可在不切断双链DNA的情况下，将基因组序列上的某个碱基转变成其他碱基。如将A转换为G，或将C转换为T等。历经多重迭代和更新，最新技术不但能实现碱基的改变，还可精准地在基因组中插入或切除DNA序列，为更安全修改人类基因组提供了强有力的工具。

碱基编辑的巨大应用前景催生了一大批初创公司。麻省理工学院张锋博士等人联合创建的Beam医药公司已有两款碱基编辑疗法进入临床开发阶段：BEAM-101用于治疗镰状细胞贫血病和β地中海贫血；BEAM-201用于治疗急性髓系白血病。此外，Verve医药公司的碱基编辑疗法VERVE-101也已完成首位患者给药。这是全球首个体内碱基编辑的人类临床试验，其通过单次给药，在肝脏中灭活PCSK9基因表达，以持久降低导致疾病的LDL胆固醇的水平。

先导编辑

碱基编辑也有“先天不足”。它只能改变某些DNA序列，而不能将大块DNA序列插入基因组内。鉴于此，“先导编辑”技术于2019年应运而生。其无需依赖DNA模板，有潜力将任何DNA单碱基转换成其他单碱基，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。原则上，75000种已知致病性人类遗传变异89%都可修复。

卡隆指出，先导编辑比碱基编辑更灵活，因为它可靶向并校正基因组中的几乎任何位点。历经多年研究，科学家通过设计更好的酶，提高了先导编辑的效率。

Prime Medicine公司计划明年获得FDA的许可，启动先导编辑治疗慢性肉芽肿性疾病（一种遗传免疫疾病）的临床试验。

研究人员正在突破这项技术的界限，设法将更大的DNA片段插入基因组中的靶点。美国麻省理工学院生物工程师奥玛·阿布达耶指出，这为替换整个基因打开了大门，使科学家更容易开发出治疗囊性纤维化等遗传疾病的疗法。未来，科学家或许可用新基因取代有缺陷的基因拷贝，而不是纠正每个突变，为患者提供个性化疗法。

表观基因组编辑

除改变基因本身的序列外，CRISPR系统还可通过改变表观基因组，来调控基因的表达方式，包括对DNA进行一系列化学修饰，以影响基因的表达活性。

目前表观基因组编辑技术不如碱基编辑那么受追捧。Tune医药公司首席科学官德瑞克·詹茨指出，部分原因在于科学家认为表观基因组编辑后会随着细胞分裂而被清除，但这是一个常见的误解，表观基因组编辑的效果可非常持久。

今年5月，Tune公司提供了数据，表明可关闭非人类灵长类动物体内的PCSK9基因，而不改变DNA序列本身。詹茨表示，他们的表观遗传编辑工具靶向PCSK9基因并增加其DNA甲基化，关闭其表达，进而降低坏胆固醇的水平，这一效果至少持续了11个月。

詹茨指出，与一些必须每隔几周或几个月重新给药的RNA药物相比，表观基因组编辑的优势可能在于其更具持久性。此外，这种治疗不改变DNA，在一定程度上可以缓解监管机构对CRISPR/Cas9疗法安全方面的担忧。

Tune公司希望使用表观基因组编辑关闭抗病毒治疗后也可能潜伏在细胞中的病毒DNA，从而治疗乙型肝炎病毒感染者。

资料来源：

[1] Food and Drug Administration.FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease[EB/OL].（2023-12-08）[2024-01-01].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease.

[2] Scientific American.FDA Approves First CRISPR Gene Editing Treatment for Sickle Cell Disease[EB/OL].（2023-12-08）[2024-01-01].https://www.scientificamerican.com/article/fda-approves-first-crispr-gene-editing-treatment-for-sickle-cell-disease/.

[3] Time Magazine.FDA Approves First CRISPR Treatment in U.S.[EB/OL].（2023-12-08）[2024-01-01].https://time.com/6343853/fda-crispr-treatment-sickle-cell/.

[4] 科技日报.下一代基因编辑技术方兴未艾[EB/OL].（2023-12-21）[2024-01-01].http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2023-12/21/content_564411.htm?div=-1.

[5] 证券时报网.里程碑！两款基因编辑疗法在美获批，标价百万美元，国内公司有哪些布局？[EB/OL].（2023-12-12）[2024-01-01].https://www.stcn.com/article/detail/1061908.html.