AI驱动抗体设计：未来方向和应用优势

抗体是不可或缺的免疫系统组成部分，也是现代大分子药物设计重要的部分，然而抗体药物的研发和优化通常面临花费多、周期长、优化难等实验相关的问题，亟待先进的计算方法提供支持和辅助。快速发展的人工智能（AI）模型已经在多种任务中起到了关键作用。

AI驱动的抗体设计通过利用机器学习、深度学习和其他先进的计算技术有希望克服这些限制。理想情况下，希望AI从头设计新型抗体，快速生成并优化序列，或者能够基于现有序列，提供更好的优化指导。希望AI设计的序列对目标抗原具有高特异性，同时保持结构稳定性、低免疫原性和良好的药代动力学特性。此外，通过利用实验产生的抗体-抗原相互作用数据集，将计算模拟与湿实验验证相结合，也许可以使用AI显著加速整个发现过程。   

1、利用生成扩散模型进行人工智能驱动的抗体设计

治疗性抗体处于生物治疗的前沿，因其高靶向特异性和结合亲和力而受到重视。尽管抗体具有潜力，但优化抗体以获得更佳疗效在金钱和时间成本方面都面临着巨大挑战。快速发展的人工智能（AI），特别是生成扩散模型，已经开始解决这些挑战，为抗体设计提供了新的方法。扩散模型作为AI领域的后起之秀，不仅对图片和视频生成产生了革命性改变，也已经在蛋白质设计、小分子设计等药物设计领域发挥了作用。鉴于扩散模型能够高效学习大量高质量数据的分布，并且能够根据提示词生成相关数据的特点，其在抗体设计领域中，尤其是用抗原作为“提示词”生成抗体方面，具有天然的优势。

抗体设计任务主要包括两方面，分别是从头抗体设计和抗体优化。其中针对抗体的RFDiffusion在抗体和蛋白训练数据上进行了微调，并结合ProteinMPNN方法设计CDR序列，基于语言模型提取隐空间信息的思路在AntiBARTy Diffusion和EAGLE上也得到了应用，AbDiffuser则尝试通过设计新的模型架构来整合抗原-抗体相互作用的序列和结构信息。在从头抗体设计上，这些思路都取得了一定成果，包括实验上微摩尔级别的亲和力，或设计了和上市药物相媲美的新抗体。

而针对已有抗体的优化问题，研究者们不仅可以使用针对抗体专门设计和训练，基于结构或基于序列的模型（如DiffAb或NOS）来从抗原-抗体复合物结构出发生成新的抗原结合区，还可以使用通用的蛋白质设计模型（如基于结构的RFdiffusion、Chroma或者基于序列的EvoDiff、Taxdiff），这样的模型将生成新的结构或序列，后续可以在计算或实验方法上进一步评价所生成的蛋白质。

扩散模型的应用为加速抗体设计提供了新途径，主要包括利用高质量的大数据集，来捕捉界面的复杂相互作用和探索更广阔的序列空间。尽管仍面临一些挑战，如负样本的缺失，计算估计方法的准确度有限，抗体成药性的评估等，但AI方法的不断完善进步和相关数据库的扩充，有望进一步提高基于扩散模型的抗体设计的精确性和有效性，最终使其成为生物技术领域的优质工具。

2、 AI在抗体设计领域的应用优势

2.1 高效性与速度

AI能够快速处理和分析大量的数据，在短时间内生成和评估大量的抗体序列。相比传统方法，这大大缩短了研发周期。例如，在理想情况下，噬菌体展示技术可能需要数月才能筛选出具有特定功能的抗体，而AI可以在几天或几周内完成初步的序列设计和筛选。

通过并行计算和自动化流程，AI可以同时处理多个任务，快速生成和优化抗体序列，快速探索广阔的序列空间，找到潜在的有效抗体。

2.2 精准性与特异性

AI模型通过学习和分析大量已知的抗体-抗原相互作用数据，从而更好地理解抗体结构与功能之间的关系。这使得它能够更准确地预测哪些序列能够与特定的抗原结合，并且具有高亲和力和特异性。

利用深度学习算法，如卷积神经网络和图神经网络等，AI可以对抗体和抗原的三维结构进行建模和分析，精确预测它们之间的相互作用模式，从而设计出更符合需求的抗体结构。

2.3 创新性与多样性

AI不受传统思维和方法的限制，能够生成全新的、独特的抗体序列。它可以挖掘出隐藏在大量数据中的模式和规律，发现传统方法难以发现的新型抗体结构和功能。

通过生成式模型，如变分自编码器、生成对抗网络、Transformer、Diffusion等，AI能够创造出丰富多样的抗体序列，为抗体研发提供更多的可能性，有助于发现具有更好性质和适应性的抗体。

2.4 降低成本与风险

传统的抗体研发过程需要大量的实验和筛选，耗费大量的人力、物力和财力。AI可以在计算机上进行虚拟筛选和设计，减少了实验次数和材料消耗，从而降低了研发成本。

同时，AI能够提前预测抗体的性能和潜在风险，避免了在后期临床试验中出现不必要的失败，降低了研发风险。例如，通过预测抗体的免疫原性，研发人员可以在早期阶段就对抗体进行优化和改进，减少因免疫反应导致的临床试验失败。

3、展望

未来AI驱动的全新抗体设计代表着治疗性发现领域的重大飞跃。它通过先进的计算技术，加速了新型抗体序列的设计、优化和验证，克服了传统方法的局限，降低了药物开发的时间和成本。集成自动化平台进一步加速了发现过程，虽然仍面临挑战，但随着技术的不断进步，AI有望为抗体治疗带来革命性的变化，开启精准医学和免疫治疗的新篇章。AI在抗体设计领域的高效性、精准性、创新性以及降低成本与风险等优势，使其成为未来抗体研发的重要力量，为人类健康事业带来更多的希望。

参考资料：

[1]智药邦.[2024.11.14]

[2]He XH, Li JR, Xu J, Shan H, Shen SY, Gao SH, Xu HE. AI-driven antibody design with generative diffusion models: current insights and future directions. Acta Pharmacol Sin. 2024 Sep 30

[3]AIBioDrug.[2024.10.17]