破解代谢基因密码：美国范德比尔特大学GeneMAP平台揭示线粒体胆碱转运新机制

范德比尔特大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）的研究团队开发了一种名为GeneMAP（Gene-Metabolite Association Prediction）的全新发现平台，用于探索代谢相关基因的功能。他们通过这一平台成功鉴定出一种关键基因SLC25A48，该基因负责线粒体内胆碱的转运。

破解代谢基因的未解之谜

代谢是维持生命的重要化学反应过程，包括营养吸收、能量生产、废物排放及蛋白质、脂质和核酸等细胞成分的合成。大约20%的蛋白质编码基因直接参与代谢功能，其中许多基因编码小分子转运蛋白和酶。

尽管代谢研究已有数十年历史，许多代谢基因的底物（即其作用的分子）仍未明确。研究团队指出，这主要是由于蛋白质结构和功能的多样性，给基因功能的解读带来了巨大挑战。

“我们希望解答一个基本问题：遗传变异如何决定个体的‘化学特性’，即使我们在生化上独一无二的遗传差异成为可能，”研究负责人、范德比尔特大学医学中心基因医学部副教授Eric Gamazon表示。

GeneMAP平台的突破

为破解代谢蛋白的功能，研究团队开发了GeneMAP平台。该平台通过结合基因组学与代谢学技术，探索代谢基因的未知功能。GeneMAP使用两项独立的大规模人类代谢组基因组关联研究（GWAS）与转录组关联研究（TWAS）数据，提供了一种预测基因-代谢物关联的新方法。

团队通过体内验证证实，GeneMAP不仅能够识别已知的基因-代谢物关联，还可以发现全新的关联。此外，GeneMAP衍生的代谢网络可以推断未被表征的代谢物的生化特性，为“孤儿”蛋白的研究提供了重要线索。

揭示线粒体胆碱转运新机制

在系列验证实验中，研究团队选择了SLC25A48基因作为重点研究对象。SLC25A48是一种线粒体转运蛋白，其底物此前未被定义。研究发现，SLC25A48基因与胆碱代谢水平密切相关。

通过放射性标记线粒体胆碱摄取实验和同位素追踪实验，研究人员证实，缺失SLC25A48会显著削弱线粒体胆碱转运功能，并进一步影响胆碱代谢物甜菜碱的合成。

此外，团队还利用英国生物银行（UK Biobank）和BioVU等大规模生物库数据，探索SLC25A48基因与人类疾病的关联，发现该基因与8种疾病存在显著联系。

未来研究方向

Eric Gamazon表示：“这项研究的亮点在于其跨学科性质，通过结合基因组学与代谢学，我们成功揭示了长期以来未明确的线粒体胆碱转运机制。”研究证明，GeneMAP平台不仅能够发现新的基因-代谢物关联，还可以“去孤儿化”（deorphanize）许多未知的代谢蛋白。

GeneMAP平台的成功为代谢基因功能的系统性解析提供了强大工具。研究团队计划利用这一平台扩展至更广泛的代谢领域，包括其他“孤儿”酶和转运蛋白的底物解析。同时，研究还将结合更多生物信息学技术，进一步探究代谢网络与疾病机制的关联。

通过GeneMAP平台，科学家有望实现代谢基因功能的深入解读，这不仅对代谢疾病的诊治具有重要意义，也为个性化医疗和新药开发提供了新的研究路径。

参考文献：

[1]Vanderbilt University Medical Center. GeneMAP discovery platform will help define functions for 'orphan' metabolic proteins[EB/OL](2024-07-08). https://www.sciencedaily.com/releases/2024/07/240708101001.htm.