免疫系统在高血压中的作用及免疫调节研究进展

高血压是全球心血管疾病及终末器官损害的主要风险因素之一。除了遗传、饮食与生活方式外，免疫系统在高血压的发生与进展中也发挥着重要作用。在起始阶段，慢性交感神经兴奋、高盐摄入与肠道菌群失衡等升压因素通过影响免疫细胞功能，共同促成血压升高。随着疾病进展，巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、B细胞与T淋巴细胞等免疫细胞在心脏、血管及肾脏等器官中聚集，释放效应细胞因子与活性氧，加剧组织损伤与器官功能障碍。与此同时，多项研究表明，干预免疫炎症过程有望调节血压并预防重要器官损害。XiaoLi Chen等人系统探讨免疫调节在高血压各阶段的作用及免疫干预研究的进展，以期为未来高血压研究与治疗提供新视角与方法。

1、升压因素如何激活免疫系统

多项研究表明，免疫细胞（包括先天免疫与适应性免疫）在神经系统、盐摄入与肠道微生物诱导的高血压发生中起关键作用。

1.1 神经系统与免疫激活

高血压患者常出现交感神经兴奋性升高，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩与血压上升。研究表明，小鼠前脑损伤可阻止Ang Ⅱ处理后的交感神经兴奋与免疫细胞激活。向大脑注射Ang Ⅱ可增加脾脏中IL-1β与IL-6等促炎细胞因子的mRNA水平，而去神经支配后该反应消失。

1.2 盐对免疫细胞的调控

盐在高血压及其相关疾病的发生中起基础作用。在盐敏感性高血压动物模型中，钠浓度升高可激活免疫细胞。微环境中氯化钠浓度升高使体外培养的巨噬细胞转化为促炎性“M1样”表型，增强TNF-α与IL-12等促炎细胞因子的产生，诱导内皮与上皮功能障碍，导致血管氧化应激与钠排泄受损，并降低M2样调节性巨噬细胞的活性。

1.3 肠道微生物与免疫调节

肠道并非终末器官损伤部位，但当前研究表明肠道微生物组改变与高血压相关。尽管具体机制尚待阐明，但可能与微生物基因通路改变有关。越来越多研究发现免疫细胞在介导肠道微生物对高血压的影响中起重要作用。

2、免疫激活如何加剧高血压器官损伤

高血压进展过程中，免疫细胞倾向于在肾脏、血管与心脏中聚集，并分泌相关炎症因子，促进高血压器官损伤。

1.1 肾脏：免疫损伤的核心靶点

作为泌尿系统的重要组成部分，肾脏在维持机体液体平衡方面不可或缺，其功能包括排除代谢废物与调节钠、钾、钙等电解质及酸碱平衡，同时它也是高血压炎症损伤的焦点。

当前研究表明，T细胞与B细胞在肾损伤进展中起关键作用。单细胞测序与流式细胞术等多种方法已用于检测这些细胞。在人源化小鼠与高血压患者中，肾脏内T细胞数量常增加。特别是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞与TH17细胞，可显著增加白蛋白排泄率，并对肾小球与肾小管造成损伤。

1.2 血管：免疫攻击的直接目标

血管直径与弹性的变化直接反映血压水平。高血压中，血压升高通过剪切力、氧化应激与促炎症环境等多种途径影响血管，导致环境抗原与损伤相关分子模式释放增加，进而激活血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及血管周围脂肪组织中的炎症机制。

IL-6、TNF-α与IL-1β等促炎因子增加吸引巨噬细胞、树突状细胞、T细胞与单核细胞等多种免疫细胞迁移至血管中。这些免疫细胞释放相关细胞因子，导致血管功能障碍与重塑。流行病学研究表明，血液中中性粒细胞与淋巴细胞比率可作为全身炎症的标志物，与高血压发生风险相关。

1.3 心脏：免疫介导的结构重塑

高血压的典型特征是心肌增大（心脏肥大）与过度纤维组织形成（纤维化），这一过程受免疫系统调控。高血压中，大量免疫细胞在心脏中积聚，心脏也成为该条件下免疫细胞的重要靶标。适应性免疫细胞与天然免疫细胞均起关键作用。

它们分泌IL-6、IL-17、IL-10、TNF-α与IFN-γ等多种细胞因子，促进血管老化、弹力层降解以及心脏纤维化与肥大，导致心血管系统结构改变与功能损害。在心脏中，CD4+ T细胞活动可影响心脏重塑与瘢痕形成。此外，将Treg细胞转移至输注Ang Ⅱ的小鼠体内可减轻心脏肥大、纤维化及心脏中T细胞浸润。这些结果表明Treg细胞在抑制Ang Ⅱ输注诱导的炎症反应中起关键作用。

3、高血压的免疫治疗

研究人员在高血压患者与实验性高血压个体的肾脏、血管与心脏中观察到免疫细胞浸润。日益增多的证据表明，免疫与炎症机制在高血压发生中起重要作用。因此，确定高血压患者群体是否能从抗炎或免疫治疗干预中受益至关重要。

3.1 抗细胞因子疗法

免疫细胞的激活与招募均需细胞因子参与。抑制特定细胞因子可减少免疫反应，从而限制炎症并减轻终末器官损伤。

TNF-α阻断：TNF-α抑制剂是高血压中研究最广泛的免疫调节剂。研究表明，TNF-α阻断可使血压降低3.5 mmHg。英夫利昔单抗（一种抗TNF-α单克隆抗体）在16例类风湿关节炎患者治疗后显示血压下降。也有报道称英夫利昔单抗等TNF-α阻断未能降低炎症性风湿性疾病患者的发病风险。这种相反效应强调了免疫炎症反应及其对血压调节影响的复杂性与背景依赖性。

IL-17A阻断：IL-17A是高血压发生中的关键细胞因子。既往研究表明，用IL-17拮抗剂司库奇尤单抗治疗可使银屑病患者血压保持稳定。然而，另一项试验显示，接受司库奇尤单抗治疗的银屑病患者即使基线时未患高血压，其血压也未发生变化。这种差异凸显了细胞因子相互作用及其对血压调节影响的复杂性。

IL-6阻断：其中一项研究显示托珠单抗治疗后血压升高，而另两项研究未观察到IL-6阻断后血压显著变化。这些混合结果凸显了个体反应的变异性，需进一步研究以更好理解IL-6拮抗剂对血压调节的影响。

3.2 免疫抑制剂的应用

免疫抑制剂通过限制免疫细胞的增殖或激活，在控制炎症方面起关键作用。它们广泛应用于器官移植中以预防免疫排斥，以及管理自身免疫性疾病（如银屑病）。

霉酚酸酯：作为一种肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，霉酚酸酯可抑制核苷酸合成并阻止淋巴细胞增殖。一项早期研究发现，霉酚酸酯使银屑病患者平均血压从152/92 mmHg降至137/83 mmHg，且治疗停止后血压回升。这一结果强调了霉酚酸酯等免疫抑制药物的抗炎与血压调节作用。

羟氯喹：作为一种常用于疾病修饰抗风湿药的抗疟剂，羟氯喹与血压变化相关。尽管其潜在机制尚未完全明确，但据报道羟氯喹可影响血管功能并可能调节血压。一项涉及7147例类风湿关节炎患者的研究显示，羟氯喹治疗6个月后血压降低1.2/0.6 mmHg。这些发现表明羟氯喹在特定患者群体中具有潜在抗高血压效应。

4、挑战与展望

尽管有证据表明免疫系统与高血压及相关器官损伤相关，但免疫调节疗法目前并非高血压或心血管疾病的标准治疗。临床研究显示，免疫靶向治疗对血压与心血管结局的影响各异，部分患者体验到血压下降，而其他患者则无此效果。

未来在高血压中使用抗炎或免疫抑制药物应聚焦于选择未得到控制的高血压且伴有活动性炎症的患者。在评估血压效应时，必须认识到免疫调节剂对心血管风险的降低不仅源于血压调节，还来自更广泛的机制，如氧化应激、内皮功能、血管重塑、内分泌调节等。

此外，开发能更好反映长期高血压临床场景的实验模型至关重要，因为慢性高血压中的结构与功能器官变化可能影响治疗结果。

参考文献：

Chen X, Sun L, Xuan K, Zong A. The role of immune mechanisms in hypertension and advances in immunomodulatory research[J]. Clin Exp Hypertens, 2025, 47(1): 2535328.