点击化学在我国的研究进展

点击化学在我国的研究进展

2022年诺贝尔化学奖评选结果，美国科学家卡罗琳·贝尔托西 (Carolyn R. Bertozzi)、丹麦科学家摩顿·梅尔达尔 (Morten P. Meldal)、美国科学家卡尔·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）获得2022年诺贝尔化学奖，以表彰他们“为点击化学和生物正交化学的发展”做出了突出贡献。其中，夏普利斯教授是继2001年（表彰其在手性催化氧化反应方面的贡献）后第二次荣获诺贝尔化学奖，他也是点击化学概念的最初提出者。

一、点击化学的源起

这次令夏普利斯再度斩获诺贝尔奖的“点击化学”，是他于1998年初步提出并在其后逐步完善的一个合成概念，其核心理念是：合成化学要以分子功能为导向，通过小单元的简便拼接，快速可靠地完成各种各样分子的化学合成。基于点击化学的概念，夏普利斯的团队分别在2002年、2014年发现了两个最具代表性的反应：一价铜催化的叠氮化物-端炔烃环加成反应（CuAAC）和六价硫氟交换反应（SuFEx）。点击化学也很快成为了药物开发、分子生物学等诸多领域中最为有用和引人注目的合成理念之一，极大地促进了材料化学、化学生物学、药物化学、超分子化学等领域的发展。

二、我国点击化学领域取得重要进展

近年来, 我国科学家在点击化学领域的研究开展了一系列重要的工作，北京、上海、江苏、广东、吉林等省市的研究机构取得了创新性的成果。代表性机构包括：清华大学、北京大学、中山大学、南京大学、中科院上海有机化学所、中科院长春应用化学研究所、中科院上海药物研究所等研究机构，研究领域包括化学与生命科学交叉研究、以及分子诊断、药学、化学材料等方面。

（一）点击化学应用于分子诊断和药学

 “点击”化学（Click chemistry）的一价铜离子催化的叠氮-炔基环加成反应（CuAAC）是发展最早、应用最广的生物正交偶联反应之一,清华大学化学系付华课题组与北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组在早期使用铜金属离子, 分别报道了利用铜催化的点击化学反应, 对大肠杆菌胞质内的蛋白质进行了特异标记以及含有芳基邻二胺的肽段同核苷上的羰基偶联反应, 证实了其在生物正交领域的应用前景。

鉴于CuAAC 反应会产生活性氧自由基进而阻碍了它在细胞、组织以及活体上的应用，中科院长春应用化学研究所曲晓刚课题组设计开发了一种可用于点击化学的锆金属-有机骨架的非均相铜催化剂,并通过修饰线粒体定位基团实现催化剂的靶向定位, 进而利用线粒体特异的点击化学进行药物分子的原位定点合成。这一基于亚细胞器靶向策略的体内药物合成方法, 能够避免毒性分子的递送问题。研究表明局部合成的药物具有更高的药效以及较低的副作用。

南京大学郭子建院士、赵劲教授与南京师范大学刘宏科教授联合团队巧妙的利用肿瘤病灶部位铜离子含量远高于正常细胞的水平的特点，提出了“生物正交催化致死”的策略：通过点击化学反应在病灶部位原位生成了肿瘤药物，从而通过自噬诱导肿瘤细胞死亡。

（二）利用六价硫氟交换反应构建功能性聚合物

自2014年夏普利斯教授首次提出并成功实现六价硫氟交换反应以来，受到广泛关注并展示了很好的应用前景，被称为新一代点击化学，成为当前氟化学研究的新热点。

中山大学化学学院李苏华教授在博士后研究期间改进了杜邦公司早期制备四氟氧硫（SOF₄）的生产工艺，可以安全高效地获取百克量级的SOF₄气体（单次）。利用该气体，他与夏普利斯教授合作发展了多维度点击化学。2021年，李苏华教授团队与夏普利斯教授等合作，利用SOF₄合成了基于六价硫为连接子的亚砜亚胺磺酸酯类新型聚合物，实现了方便地在聚合物上搭载多样化的功能分子，快速构建多样化的功能聚合物。

苏州大学路建美团队与美国Scripps所吴鹏课题组合作，通过SuFEx反应制备具有反应活性的聚合物，并可通过进一步修饰偶氮苯调节表面亲疏水性。-SO₂F基团的存在不影响聚合反应的发生，同时克服了传统聚合物表面修饰活性不够和反应不够精准的问题。

三、上海点击化学团队位于全球领先队列

点击化学的提出者夏普利斯教授长期与上海多个科研团队保持密切合作。近年来，中科院上海有机化学研究所、中科院上海药物研究所、华东师范大学、上海科技大学等机构在点击化学领域取得重要进展，成果主要集中在六价硫氟交换反应、有机合成化学、药物化学、化学生物学等方面。值得关注的是，中科院有机所董佳家研究员与夏普利斯教授合作开创了第二代点击化学，发现了第三个点击反应，目前处于该研究领域的全球第一梯队。

（一）有机所构建模块化点击化合物库入选全球重大成果

中科院上海有机所董佳家研究员在博士后研究期间发现了六价硫氟交换反应（SuFEx）和高分子量聚硫酸酯的合成方法，与夏普利斯教授一起开创了第二代点击化学（SuFEx Click Chemistry）。2016年，夏普利斯教授受聘成为中科院上海有机所特聘教授并组建实验室，董佳家负责管理并运营该实验室，取得了系列进展，开发了一种新的氟磺酰基转移试剂；意外发现了一种合成氟磺酰基叠氮的方法；进一步发现了第三个点击反应：使用 FSO₂N₃高效的将一级胺化合物转化为对应的叠氮化合物，并利用该反应与CuAAC反应联用，提出了一种“模块化的点击化合物库”构建方法，可以低成本，高适用性，极高通量的合成成药性的化合物库并直接进行生物活性的筛选。相关工作发表于《自然》，并作为唯一一篇化学领域的成果入选《自然》2019年度十大杰出论文，被美国《化学与工程新闻》（C&EN）杂志评为2019年度合成化学领域的三项重要成果之一。

（二）化学合成方法取得诸多进展

在合成方法学方面，中科院上海有机化学研究所姜标课题组应用氟磺酰氧基(ArOSO₂F)作为三氟甲磺酰基(ArOTf)的廉价替代官能团，在水相实现了高产率的Suzuki偶联反应。

华东师范大学姜雪峰、王明研究团队在氟代砜亚胺与炔烃的调控六价硫氟交换链接方面取得进展，开发了氟代砜亚胺与TMS-炔的调控SuFEx链接化学，可快速链接高效构建S(VI)-C(sp2)键或S(VI)-C(sp)键，有望为药物发现和材料开发提供可控、高效的链接手段。

上海科技大学免疫化学研究所杨光课题组与合作者，发展了一类基于“硫氟交换”点击化学的超快放射性标记用于新型PET成像示踪剂“氟-18”氟磺酸酯的全自动合成，并通过小鼠肿瘤模型的活体成像初步证明其潜在的医用价值。

（三）推动点击化学在生物医药的应用研究

中国科学院上海药物所黄蔚课题组和杨伟波课题组利用二苯并氮杂环辛炔（DBCO）的点击化学反应活性, 通过银催化下DBCO 的重排酰化实现生物正交偶联反应。针对这一特性,使用不同功能基团修饰的DBCO, 利用这一新的重排反应分别在氨基酸、多肽、糖肽、蛋白质、糖蛋白以及噬菌体上完成了功能基团与游离氨基的偶联, 为生物正交偶联反应的设计提供了新的方法与思路。

中科院有机所董佳家团队联合华东理工大学张立新团队，基于六价硫氟交换（SuFEx）化学，由酚或酚的前体合成了数百个芳基氧磺酰氟衍生物，该研究为新型抗菌药物的开发提供了一种新思路。

此外，由上海中医药大学牵头“基于点击化学的中药创新药物的研究”获得上海市科委重大项目资助。项目由中国科学院院士、上海中医药大学创新中药研究院院长林国强牵头，联合上海有机所董佳家团队，开展点击化学在创新中药研发和新药发现中的应用研究。该项目的批准立项对进一步推动创新中药研究、实现中药新药的快速发现，具有积极而重要的意义。